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Regiones geográficas como subpoblaciones / demes

Regiones geográficas como subpoblaciones / demes


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Estoy desarrollando una simulación computacional para códigos de barras de ADN. Uno de los parámetros en mi simulación es el número de subpoblaciones / demes, que etiqueto como $ K $. La mayoría de los estudios que utilizan códigos de barras de ADN tienden a centrarse en una sola región geográfica.

Mi pregunta es: ¿es válido suponer que una sola región geográfica es equivalente a una sola subpoblación / deme?

Por ejemplo, si la atención se centrara en los cíclidos del lago Malawi, ¿sería una suposición segura que el lago Malawi comprende una sola subpoblación / deme?

Eventualmente, también me gustaría incorporar tasas de migración en mi simulación, pero son muy difíciles de estimar sin datos precisos sobre $ F_ {ST} $.

Cualquier información sería de gran ayuda y será bien recibida.


Para simular códigos de barras de ADN, es válido suponer que una sola región geográfica es equivalente a una sola subpoblación. Aunque hay casos en los que uno o dos nucleótidos difieren en la misma ubicación, eso es raro, y estas pocas diferencias aún se agruparían en cualquier análisis de datos de códigos de barras.


Es imposible responder a su pregunta en sentido general. Sí, la estructura detallada de la población puede ser importante. Depende en gran medida de cuál sea su pregunta y del espacio de parámetros que esté dispuesto a responder, pero es posible que suponer panmixis no sea realista.

Tenga en cuenta que los datos precisos sobre $ F_ {ST} $ no serán suficientes para estimar la tasa de migración de $ m $.

Tenga en cuenta también que ya existen muchas plataformas de simulación y es posible que no tenga que reinventar la rueda (consulte Herramienta de simulación de evolución de secuencia).


Estructura de la población y segregación geográfica de los subtipos de Cryptosporidium parvum IId en bovinos en China

Fondo: Cryptosporidium parvum es un patógeno zoonótico en todo el mundo. Existe una amplia diversidad genética y estructuras poblacionales complejas en C. parvum en diferentes regiones geográficas y huéspedes. A diferencia de la familia del subtipo IIa, que es responsable de la mayoría de las infecciones zoonóticas por C. parvum en los países industrializados, IId se identifica como la familia del subtipo dominante en animales de granja, roedores y seres humanos en China. Hasta ahora, las características genéticas de la población de los subtipos IId en terneros en China no están claras.

Métodos: En el presente estudio, se caracterizaron 46 aislados de C. parvum de ganado lechero y de carne en seis provincias y regiones de China mediante el análisis de secuencia de ocho loci genéticos, incluidos msc6-7, rpgr, msc6-5, dz-hrgp, chom3t, hsp70 , mucina1 y gp60. Pertenecían a tres subtipos IId en el gen gp60, incluidos IIdA20G1 (n = 17), IIdA19G1 (n = 24) e IIdA15G1 (n = 5). Los datos generados se analizaron para las estructuras genéticas poblacionales de C. parvum usando DnaSP y LIAN y las estructuras de subpoblaciones usando STRUCTURE, RAxML, Arlequin, GENALEX y Network.

Resultados: Se identificaron diecisiete genotipos multilocus. Los resultados del análisis de desequilibrio de ligamiento indicaron la presencia de una estructura genética epidémica en la población de C. parvum IId. Cuando los aislamientos de varias áreas geográficas se trataron como subpoblaciones individuales, la inferencia de máxima verosimilitud de la filogenia, el análisis de distancia genética por pares, el análisis de subestructura, el análisis de componentes principales y el análisis de redes proporcionaron evidencia de la segregación geográfica de subpoblaciones en Heilongjiang, Hebei y Xinjiang. Por el contrario, los aislados de Guangdong, Shanghai y Jiangsu eran genéticamente similares entre sí.

Conclusiones: Los datos del análisis multilocus han revelado una diversidad genética mucho mayor de C. parvum que el análisis de secuencia de gp60. A pesar de una estructura poblacional epidémica, existe una aparente segregación geográfica en las subpoblaciones de C. parvum dentro de China.

Palabras clave: Bovinos China Cryptosporidium parvum Epidemia Segregación geográfica.


Firmas genéticas de adaptación a gran altitud y distribución geográfica en ovejas tibetanas

La mayoría de los programas de cría de ovejas diseñados para los trópicos y subtrópicos deben tener en cuenta los impactos de los rasgos de adaptación ambiental. Sin embargo, el mecanismo genético que regula los múltiples procesos biológicos que impulsan las respuestas adaptativas sigue sin estar claro. En este estudio, aplicamos un análisis de barrido selectivo combinando los valores máximos del 1% de FS t y ZHp en subpoblaciones geográficas y de altitud (APS) en 636 razas de ovejas tibetanas autóctonas. Los resultados muestran que se identificaron 37 genes dentro de regiones genómicas superpuestas con respecto a FS t significativamente asociado con APS. De los 37 genes, encontramos que se identificaron 8, 3 y 6 genes en los cromosomas (chr.) 13, 23 y 27, respectivamente, en las regiones genómicas con valores máximos del 1% de ZHp. Además, analizamos la variación INDEL de 6 genes en chr.27 (cromosoma X) en APS junto con los correspondientes ortólogos de 6 genes en Capra, Pantholops y Bos Taurus. Encontramos que un INDEL estaba ubicado dentro de la región 5'UTR del gen HAG1. Este INDEL de HAG1 se asoció fuertemente con la variación de APS, que fue confirmada adicionalmente por qPCR. Las razas de ovejas que llevan "C-INDEL" de HAG1 tienen un peso corporal, una cantidad de cizallamiento, niveles de hemoglobina corpuscular y globulina significativamente mayores, pero una altura corporal más baja, que las que llevan "CA-INDEL" de HAG1. Concluimos que la variación "C-INDEL" del gen HAG1 confiere una mejor tolerancia a la hipoxia en las tierras altas del Tíbet y explica bien las distribuciones geográficas en esta población. Estos resultados contribuyen a nuestra comprensión de las respuestas adaptativas a la altitud y la adaptación geográfica en las poblaciones de ovejas tibetanas y ayudarán a orientar los programas de conservación futuros para las ovejas tibetanas nativas de la meseta tibetana de Qinghai.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Cifras

Análisis de SNP y estructura de la población ...

Análisis SNP y estructura poblacional para 15 poblaciones de ovejas tibetanas indígenas. A: distributivo…

Análisis de Manhattan y genes candidatos ...

Análisis de Manhattan y exploración de genes candidatos. A-B: diagrama de Manhattan que representa F S t valores…

Análisis gen INDEL para 6…

Análisis genético INDEL para 6 genes candidatos superpuestos en hetersomas dentro de genómico superpuesto ...

Comparación de alineaciones de secuencia y ...

Comparación de alineaciones de secuencia y patrón de expresión entre HAG1 y CSDE1 . A:…

Comparación morfológica y fisiológica ...

Comparación de rasgos morfológicos y fisiológicos en 15 poblaciones de ovejas tibetanas de 4…


Presentación de la hipótesis

La hipótesis de la subpoblación portadora (CASP)

Suponemos que la mayoría de las poblaciones eucariotas incluyen individuos que portan una variedad de TE activos (genes fuente), no completamente suprimidos por los mecanismos de silenciamiento. Es probable que los TE activos que sobreviven al silenciamiento sean valores atípicos en términos de su estructura de mosaico (por ejemplo, nuevos elementos SINE) o divergencia de secuencia. También asumimos que la fijación de familias repetitivas tiene lugar principalmente en poblaciones pequeñas por deriva genética y que las copias transpuestas de TE son neutrales o ligeramente dañinas. El número de ET fijados bajo una selección relajada en poblaciones pequeñas está determinado principalmente por la tasa de transposición y el tiempo durante el cual los elementos estuvieron activos [27-29].

La Figura 1 ilustra esquemáticamente una división hipotética de una gran población, con un grupo de ET activos, en pequeñas subpoblaciones que heredan algunos de los ET activos (Figura 1B, C, D) o ninguno (Figura 1A). Los elementos activos heredados pueden producir nuevas familias de elementos repetitivos principalmente debido a la fijación por deriva genética en pequeñas subpoblaciones. Si dos o más tipos diferentes de TE están activos en una pequeña subpoblación (Figura 1C), pueden generar múltiples familias de edad similar debido a la fijación paralela por deriva genética.

Subdivisión esquemática de una población en subpoblaciones. Los círculos de colores representan TE activos (genes fuente).

La mayoría de las subpoblaciones permanecerán conectadas a sus metapoblaciones a través de migraciones de su material genético (flujo de genes), y es probable que la distribución de diferentes familias de ET en las metapoblaciones esté determinada por un equilibrio entre la deriva genética y las migraciones, de manera análoga a la distribución de genes neutrales. [30]. Con el tiempo, se espera que las metapoblaciones altamente estructuradas acumulen conjuntos únicos de diversas familias de ET debido a fijaciones locales en subpoblaciones, a menudo expuestas a desafíos ambientales locales, seguidas de migraciones [31-33]. Esta diversidad eventualmente se reflejará en el número de familias diferentes fijadas en el ADN genómico de las especies supervivientes. La hipótesis implica que las poblaciones altamente subdivididas albergarán múltiples familias de diversas ET y viceversa. Se espera que el tamaño de cada familia se correlacione positivamente con la tasa de transposición y se correlacione negativamente con la tasa de flujo genético entre diferentes subpoblaciones.

Subpoblaciones portadoras y origen de las especies

La posible participación de los ET en la especiación se ha debatido desde principios de los años ochenta sobre la base de las contribuciones de Barbara McClintock (revisada en [34]) y el descubrimiento de la disgenesia híbrida [35, 36]. El hilo conductor de estas primeras hipótesis fue que los estallidos de ET podrían contribuir al aislamiento reproductivo entre algunas poblaciones, que eventualmente pueden evolucionar a nuevas especies. Sin embargo, con el tiempo, el atractivo general de esas ideas ha disminuido a medida que se hizo evidente que la disgenesia híbrida puede no ser lo suficientemente común como para apoyar una participación más general de los ET y su contribución al aislamiento reproductivo sigue siendo difícil de alcanzar [37, 38]. Sin embargo, estudios más recientes de hibridación interespecífica y su papel en la activación de ET [39-42] traen un interés renovado en las ideas clásicas de especiación y la participación de ET [43, 44]. La amplificación ubicua de ET por deriva genética en poblaciones subdivididas puede proporcionar un nuevo marco para perseguir esas ideas clásicas.

La hipótesis CASP propone que la subdivisión de la población desencadena la fijación de familias repetitivas por deriva genética. Por lo tanto, es probable que las nuevas familias repetitivas coincidan con el origen de una nueva especie a partir de pequeñas subpoblaciones, ya sea que las ET contribuyan o no al proceso de especiación. Al mismo tiempo, la acumulación de ET en diferentes subpoblaciones puede eventualmente ayudarlas a "separarse" debido a su impacto mutagénico impulsado por la tasa de transposición, que puede aumentar la probabilidad de aislamiento reproductivo debido a la diversificación genética. Tales escenarios mecanicistas ya se exploraron a principios de los años ochenta [45], pero el papel general de la deriva genética en la amplificación de familias repetitivas no se reconoció claramente en ese momento. La subdivisión de la población y la diversificación resultante de las subpoblaciones locales también conducirán inevitablemente a la formación ocasional de híbridos que combinan mutaciones ancestrales y acumulan otras nuevas generadas por TE activos introducidos durante el cruzamiento. Desde esta perspectiva, la aparición de una nueva especie es un proceso más que un evento y es probable que implique múltiples factores [46], incluida la diversificación mediada por TE de diferentes subpoblaciones.

Es más probable que la diversificación mediada por TE provoque una especiación productiva si las TE pueden expandirse a familias numerosas en un tiempo relativamente corto y aumentar las posibilidades de aislamiento reproductivo. Probablemente, solo unas pocas subpoblaciones pueden sobrevivir a grandes estallidos de mutaciones y solo unos pocos ET activos pueden alcanzar tales estallidos de actividad. Por lo tanto, las grandes familias repetitivas probablemente se derivan de un pequeño número de los ET más activos, lo que es consistente con la hipótesis del "gen maestro" [15]. Probablemente, es menos probable que los TE de replicación lenta afecten a la especiación. También son menos destructivos y, como tales, se suprimen con menos frecuencia por los mecanismos de silenciamiento. Por lo tanto, es más probable que estén representados por múltiples copias activas como propone el "modelo de transposón" [47, 48].

Es probable que la rápida diversificación mediada por TE sea evolutivamente significativa en poblaciones que no pueden subdividirse fácilmente en subpoblaciones aisladas durante un período prolongado de tiempo. Las poblaciones altamente dispersables tienen menos probabilidades de producir especies con grandes familias repetitivas específicas de especies. Además, se espera que la masa crítica de mutaciones que contribuyen a la separación efectiva de diferentes subpoblaciones se correlacione positivamente con el tamaño del genoma. A medida que surgen nuevas especies y sus poblaciones continúan creciendo, es probable que disminuya la tasa de fijación de nuevos ET por deriva genética. Puede revivir de nuevo mediante nuevos ciclos de subdivisiones que produzcan pequeñas subpoblaciones y nuevas familias de ET.


Resultados

Tendencias espacio-temporales observadas en la resistencia a los antibióticos

I) Las frecuencias de resistencia a lo largo del tiempo parecen desafiar la exclusión competitiva.

Para un gran número de combinaciones de bacterias y antibióticos, la prevalencia de cepas resistentes no ha alcanzado el 100% en la población, sino que parece saturarse con una frecuencia intermedia (Fig. 1i). Entre los ejemplos destacados se incluyen Escherichia coli y aminopenicilinas en Europa durante la última década [14, 20], resistentes a la meticilina Staphylococcus aureus en los Estados Unidos [2], y la resistencia a la penicilina en S. pneumoniae en España desde la década de 1980 hasta la de 1990 [18, 19], así como en otros lugares / períodos [21, 22]. Esta coexistencia a largo plazo de cepas farmacorresistentes y sensibles a los fármacos es difícil de explicar. Las cepas resistentes se seleccionan claramente en los individuos tratados, pero generalmente conllevan un costo de aptitud tal que las cepas sensibles se comportan mejor en individuos no tratados [23-25]. Los modelos matemáticos de la dinámica de la infección en tratamiento predicen que, en la mayoría de las condiciones, la población se moverá hacia un equilibrio en el que solo persiste una cepa, y las cepas resistentes a los medicamentos se fijarán cuando el tratamiento sea lo suficientemente común y los costos de resistencia sean lo suficientemente bajos y sensibles a los medicamentos. cepas que dominan de otro modo [26]. De manera más general, la coexistencia a largo plazo de dos cepas parecería desafiar el principio ecológico de exclusión competitiva [27-29], que dicta que cuando dos especies compiten por un solo recurso (aquí, la población susceptible), solo una puede sobrevivir.

Se han construido decenas de modelos matemáticos anteriores en un intento de explicar esta coexistencia. Si bien muchos estudios se han centrado en particular en S. pneumoniae, estos y otros han intentado ser lo más generales posible para que las conclusiones se puedan extender a otras especies bacterianas. Los estudios han encontrado repetidamente que las poblaciones bien mezcladas en las que los individuos solo pueden infectarse con una cepa (ya sea sensible o resistente) a la vez, generalmente no apoyan la coexistencia [26, 30-32]. Los modelos que incluyen más detalles de la dinámica de infección dentro del huésped han sugerido algunos mecanismos potenciales de coexistencia. Las cepas farmacorresistentes y sensibles pueden coexistir si es posible la infección dual de los individuos con ambas, pero solo para un rango muy estrecho de valores tanto para el nivel de cobertura del tratamiento como para el costo de la resistencia [26, 30, 31]. Si de novo La generación de una cepa en un individuo infectado con la otra puede ocurrir (presumiblemente a través de una mutación puntual o transferencia horizontal de genes de co-colonizadores no patógenos), entonces la coexistencia es nuevamente posible [26], pero es probable que este proceso conduzca a una baja -Equilibrio de mutación-selección a nivel, no coexistencia en niveles intermedios cercanos. Recientemente, Davies et al. [32] han sugerido que la co-colonización de hospedadores con la subsiguiente competencia dentro del hospedador da como resultado un tipo de selección dependiente de la frecuencia que ayuda a mantener la coexistencia. Esto ocurre porque las cepas resistentes tienen una ventaja cuando son raras, porque en su mayoría co-colonizarán huéspedes sensibles a los fármacos que, cuando se traten, se eliminarán de los competidores. Este mecanismo es bastante robusto para los valores de los parámetros, pero solo es relevante para las bacterias comensales para las que la co-colonización es común.

Otro conjunto de mecanismos que se ha demostrado para promover la coexistencia es la estructura de la población de acogida. Si hay dos subpoblaciones completamente aisladas [26], o si los individuos tratados y no tratados interactúan muy raramente [30], las cepas sensibles y resistentes pueden persistir, pero es poco probable que esto se aplique a un escenario realista. Blanquart et al. [33] recientemente extendió esta idea a poblaciones que consisten en un número arbitrario de subpoblaciones completamente interconectadas, y de manera similar encontró que la coexistencia podría ocurrir en algunas regiones del espacio de parámetros pero solo cuando la transmisión entre las subpoblaciones era débil. Un estudio que simula la transmisión en una población en la que tanto los patrones de contacto como la probabilidad de ser tratado dependen de la edad y se basan en datos de S. pneumoniae también revela más oportunidades de convivencia [31]. Sin embargo, esta explicación aún está lejos de ser general, ya que la coexistencia solo ocurre por costos de resistencia & lt8%, no muestra el rango completo de niveles de prevalencia de resistencia, y su dependencia del uso de antibióticos, observados en los datos, y depende en cierta medida de la división. de la población bacteriana en serotipos discretos que soportan diferentes niveles de resistencia.

También hay efectos ecológicos conocidos que promueven la coexistencia de especies de manera más general [34], pero su relevancia para la resistencia bacteriana a los antibióticos sigue sin estar clara. Por ejemplo, la coexistencia puede ocurrir cuando las especies compiten con más fuerza entre ellas que con otras especies [30]. El candidato obvio para tal mecanismo en el contexto de las enfermedades infecciosas es la inmunidad específica de la cepa [35], con el efecto de que los huéspedes son menos susceptibles a la reinfección por una cepa con la que han sido infectados previamente. La inmunidad específica de la cepa conduce a una selección equilibrada, ya que las cepas de baja frecuencia tienen una ventaja. Sin embargo, generalmente no se espera que haya una conexión entre el estado de resistencia de una cepa y su inmunogenicidad (por ejemplo, serotipo). Lehtinen y col. [36] han demostrado recientemente que tal conexión puede no ser necesaria, ya que el vínculo entre un locus bajo selección equilibrada y un locus polimórfico que influye en la aptitud relativa de cepas resistentes y sensibles (como la duración del transporte para S. pneumoniae) puede promover la convivencia. La relevancia de estos mecanismos para la mayoría de las bacterias resistentes a los antibióticos sigue siendo incierta.

En general, a pesar de algunos avances en la explicación de la coexistencia a largo plazo de cepas sensibles a los fármacos y resistentes a los fármacos, muchos de los mecanismos propuestos solo reproducen la coexistencia para pequeñas regiones del espacio de parámetros o escenarios específicos de especies, y el conjunto final de causas para el mundo real. la convivencia está lejos de entenderse plenamente.

II) Se observan diferentes frecuencias de resistencia en regiones con tasas similares de prescripción de medicamentos.

Otra tendencia desconcertante en los datos de resistencia a los antibióticos espacio-temporales es la aparición de niveles muy diferentes de resistencia en regiones que parecen tener los mismos niveles de uso de fármacos. Si bien, en general, existe una fuerte correlación entre la cantidad de antibióticos consumidos en una región y la prevalencia de cepas resistentes a los medicamentos [37, 38], hay muchos casos que divergen de esta tendencia. Por ejemplo, al comparar los países que participan en el Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC), la tasa de resistencia puede variar hasta en un 30% incluso entre países que tienen tasas equivalentes de prescripción ambulatoria de penicilina, como España y Polonia [ 13-16] (Figura 1ii). Se pueden encontrar otros ejemplos a escalas espaciales más pequeñas, por ejemplo, entre ciudades del sur de América [39] y provincias de España [19]. Si bien las prácticas de vigilancia pueden diferir entre regiones y naciones, el hecho de que estas tendencias se observen tanto en los datos del ECDC (donde existe una estandarización significativa pero no completa) como en los estudios a menor escala realizados por equipos de investigación únicos con protocolos unificados durante largos períodos de tiempo, solidifica que no son artefactos de prácticas de grabación.

Si bien este hallazgo aún no se ha examinado específicamente en el contexto de los modelos teóricos, todos los modelos mencionados en la sección anterior [26, 30–33, 36] admiten solo un equilibrio estable para un conjunto dado de parámetros, incluido el nivel de consumo de antibióticos. . Por lo tanto, si se considera que cada región es una población aislada y bien mezclada, se necesitan mecanismos adicionales para explicar los diferentes niveles de resistencia para el mismo uso general de antibióticos. Podría ser que una o ambas regiones en cuestión aún no hubieran alcanzado una prevalencia de resistencia en estado estacionario en el momento del muestreo, aunque cuando se dispone de encuestas longitudinales de estas mismas cepas resistentes, generalmente sugieren que los niveles se han equilibrado aproximadamente ( por ejemplo, datos del ECDC [14]). Otra posibilidad es que el costo de la resistencia varíe entre regiones, por ejemplo, debido a diferentes mecanismos de resistencia o diferentes antecedentes genéticos (por ejemplo, tipos de spa en S. aureus [40] o serotipos en S. pneumoniae [41]), pero hasta ahora se carece de evidencia experimental para apoyar o refutar esta idea. Finalmente, las regiones discretas consideradas durante la vigilancia de la resistencia en realidad no están completamente aisladas ni bien mezcladas. El movimiento de individuos y microbios entre regiones conduce a la interdependencia de la dinámica de resistencia. Dentro de una región, podría haber distribuciones heterogéneas de tratamiento e infecciones que impactan el nivel de resistencia general. En consecuencia, los modelos que intentan explicar esta tendencia deben considerar la naturaleza conectada de las regiones a través de escalas espaciales.

III) Las regiones vecinas pueden mostrar frecuencias de resistencia muy diferentes.

Otro elemento de confusión de la epidemiología de la resistencia a los antibióticos es el alto grado de heterogeneidad en los niveles de resistencia entre las poblaciones vecinas en muchas escalas diferentes. Esto es ligeramente diferente al punto anterior (II): no solo encontramos dos regiones con los mismos niveles de uso de antibióticos sino con diferentes niveles de resistencia, encontramos que estas regiones pueden estar limitando entre sí. Es probable que las regiones vecinas intercambien individuos infectados con frecuencia, lo que se esperaría que mejore las diferencias en los niveles de resistencia con el tiempo, al igual que las predicciones de modelos bien mezclados. En contraste, en realidad pueden sostener gradientes agudos en la frecuencia de resistencia aparentemente indefinidamente.

Las escalas a las que se observa este fenómeno van desde el tamaño de las naciones hasta los barrios de una ciudad (Fig. 1iii). Por ejemplo, en Europa, la frecuencia de la resistencia a los carbapenémicos en K. pneumoniae ha sido mucho mayor en Italia que en los estados vecinos durante muchos años [14]. Tendencias similares han dado lugar a diferencias en la frecuencia de ciertas cepas resistentes en los Estados Unidos [42, 43]. A menor escala, en el estudio a largo plazo de S. pneumoniae Las cepas en España revelaron una gran diferencia en la frecuencia entre la resistencia a la penicilina en Aragón y sus regiones vecinas [12, 18, 19, 44]. Entre los municipios de Copenhague, Dinamarca, la prevalencia de la resistencia a la trimetoprima y a otros antibióticos utilizados para tratar las infecciones del tracto urinario en E. coli los aislamientos variaron en tres veces [45]. En una escala aún menor, datos recientes (2015) sobre los Estados Unidos revelaron que en tres vecindarios del Gran Miami, las tasas de resistencia a la ciprofloxacina en Proteus mirabilis difirieron en un asombroso 62% en general, con tasas del 13% (Fort Lauderdale, 172 casos), 41% (Miami, 264 casos) y 75% (Pembroke Pines, 8,979 casos) [39]. El hecho de que estas grandes diferencias en los niveles de resistencia aparezcan con frecuencia en los datos a diferentes escalas espaciales y entre vecinos que desembolsan cantidades similares de droga requiere, por tanto, una explicación unificadora.

Un modelo general para la evolución de la farmacorresistencia en una población estructurada

Para comprender mejor los mecanismos que podrían ser responsables de los motivos espacio-temporales observados en los datos de resistencia a los fármacos, desarrollamos un modelo simple para la competencia entre cepas de una infección en una población estructurada. Suponemos que la población total se divide en múltiples subpoblaciones (también conocidas como "demes" [46, 47]) (Fig. 2). Estos demes podrían representar cualquier subdivisión de una población humana de interés, como diferentes países, regiones dentro de una nación, vecindarios dentro de una ciudad, grupos demográficos, hogares, etc. Dentro de esta población, consideramos la diseminación simultánea de cepas de una infección sensibles y resistentes a los fármacos. Los individuos infectados transmiten la enfermedad a individuos no infectados a un ritmo κ si están en la misma deme (tasa de transmisión "dentro de la deme") y tasa β si están en demes diferentes pero conectados (tasa de transmisión "entre deme"), con κβ. No permitimos ninguna superinfección o coinfección: solo las personas susceptibles pueden infectarse. Los individuos infectados se recuperan y vuelven a ser susceptibles de nuevo a un ritmo gramo.

A) Una población de ejemplo, dividida en seis subpoblaciones iguales ("demes", cuadrados negros) de cinco individuos (círculos). La infección puede extenderse dentro de los demes y también entre los demes que están conectados (líneas negras). Los individuos se clasifican según su estado de infección (no infectados: círculo abierto, infectados con cepa sensible a medicamentos: círculo verde, infectados con cepas resistentes a medicamentos: círculo rojo). El lugar donde se encuentra una persona puede determinar si recibirá o no tratamiento farmacológico (sombreado azul) o, de manera más general, su probabilidad de recibir tratamiento. B) Deme sin tratar: la cepa de tipo salvaje (verde) se transmite a una velocidad κ dentro de un deme (abajo) y tasa β entre demes (arriba). Los individuos infectados con cualquier cepa se recuperan con una tasa gramo. La cepa resistente (roja) paga un costo C en su tasa de transmisión con o sin fármaco. C) Deme tratado con fármaco: la transmisión de la cepa resistente no se ve afectada por si el individuo de origen está recibiendo tratamiento, pero la transmisión de la cepa de tipo salvaje (verde) tanto dentro (abajo) como entre (arriba) demes se reduce en un factor (1 - ϵ) si se trata al individuo de origen, donde ϵ es la eficacia del fármaco.

Cada individuo tiene alguna probabilidad de recibir tratamiento farmacológico dependiendo de la categoría a la que pertenezca. Para las personas infectadas con la cepa sensible a los fármacos, el tratamiento reduce la velocidad a la que transmiten la infección a otras personas (en la misma o en enfermedades relacionadas) en un factor (1 - ϵ), dónde ϵ es la eficacia del fármaco, 0 & lt ϵ & lt 1. Suponemos que la cepa resistente es perfectamente resistente al fármaco, por lo que las tasas de transmisión de las personas infectadas con él no se ven afectadas por la presencia de tratamiento. Sin embargo, la cepa resistente a los medicamentos incurre en un costo de aptitud C, que da como resultado tasas de transmisión más bajas en relación con la cepa de tipo salvaje con o sin tratamiento: κκ(1 − C), ββ(1 − C). Otra posibilidad del efecto del tratamiento es que acelera la recuperación de la enfermedad, y consideramos esta posibilidad en S1 Text.

El estado "infectado" en nuestro modelo podría representar un estado de enfermedad sintomático causado por un microbio patógeno, o un estado "colonizado" asintomático debido a un organismo comensal. Como otros [26, 30–33, 36], no modelamos explícitamente la virulencia o la mortalidad. Nuestro modelo también es independiente de si el tratamiento se recibe solo en respuesta a una infección (p. Ej., Si una infección sintomática desencadena la administración de antibióticos) o independientemente del estado de la infección (p. Ej., Un colonizador comensal está sujeto a la selección de un espectador entre los antibióticos administrados para otra afección [48 , 49]), ya que asumimos que el tratamiento no afecta la susceptibilidad a contraer una infección.

Nuestro modelo es una extensión del modelo clásico susceptible-infectado susceptible (SIS) para la transmisión de enfermedades [50] a un caso con dos cepas de la enfermedad (a veces llamado SI1I2S modelo [51]). Suponemos que cada deme es lo suficientemente grande como para que la dinámica pueda considerarse determinista. Este modelo es estructuralmente neutral [52], lo que significa que si se simulan dos cepas idénticas (por ejemplo, si ϵ = 0 y C = 0), continuarán persistiendo indefinidamente al mismo nivel en el que fueron iniciados.

Ausencia de convivencia en una población no estructurada

En primer lugar, consideramos la dinámica de la competencia entre las cepas farmacorresistentes y sensibles a los fármacos en una única deme grande y bien mezclada (una población no estructurada) (Fig. 3A). Una fracción F de todos los individuos infectados por cualquiera de las cepas recibirán tratamiento farmacológico mientras dure la infección. La dinámica se describe mediante un conjunto de cuatro ecuaciones diferenciales, que registran la proporción de individuos totales en cada uno de los cuatro estados infectados (sensibles a los medicamentos sin tratar, tratados sensibles a los medicamentos, resistentes a los medicamentos sin tratar, tratados resistentes a los medicamentos), mientras que los individuos restantes no están infectados (ver Métodos).

A) Una población de individuos en una sola región bien mezclada, en la que una fracción F recibir tratamiento farmacológico (halos azules). Los individuos pueden no estar infectados (círculos azules huecos) o infectados con la cepa de tipo salvaje (círculos verdes) o resistente a los medicamentos (círculos rojos). B) La prevalencia total de la infección (tipo salvaje + resistente a los medicamentos) en función de la fracción de individuos tratados (F) por diferentes costos de resistencia (C). C) El% de infecciones resistentes a los medicamentos en función de la fracción de individuos tratados (F) para diferentes parámetros. La infección cambia entre 0% y 100% de resistencia cuando F = C/ϵ. La convivencia nunca ocurre. D) Esquema de una población de dos deme (sin tratar a la izquierda, tratada a la derecha) y las dos cepas (tipo salvaje verde, resistente al rojo) consideradas en el modelo. P.EJ) Cada panel muestra el nivel de infección (sombreado) en función de la conectividad relativa entre demes (β/κ) y el costo de la resistencia (C). MI) El% de todas las infecciones que son cepas resistentes a los medicamentos en toda la población. F) El% de individuos en cada deme que están infectados con la cepa de tipo salvaje. GRAMO) El% de individuos en cada deme que están infectados con la cepa resistente. Para todos los resultados, la tasa de transmisión es κ = 0,25 / día, la tasa de recuperación es gramo = 0,1 / día, y la eficacia del tratamiento es ϵ = 0.9.

La tasa reproductiva básica (R0), definido como el número promedio de infecciones secundarias causadas por un solo individuo infectado en una población que de otro modo no estaría infectada, se puede definir para cada cepa de la enfermedad en este modelo y determina completamente el comportamiento de equilibrio (detalles en el texto S1). Si ambas infecciones tienen R0 & lt 1, entonces ninguna cepa de infección persistirá y el equilibrio estará formado únicamente por individuos no infectados. De lo contrario, solo la cepa con el mayor R0 persistirá (con una prevalencia de 1 - 1 /R0, Fig 3B) mientras que el otro se extinguirá. Basado en las fórmulas para R0, la cepa resistente persiste si y solo si la cobertura y la eficacia del tratamiento son suficientes para compensar el costo de la resistencia, ϵf & gt C (Figura 3C). Por lo tanto, cuando la población está bien mezclada, la heterogeneidad introducida por la cobertura de tratamiento parcial (0 & lt F & lt 1) es insuficiente para permitir la coexistencia de infecciones de tipo salvaje y farmacorresistentes, y siempre se produce la exclusión competitiva, de acuerdo con otros estudios [26, 30-32].

Coexistencia limitada en dos subpoblaciones conectadas con distribución de tratamiento heterogénea

A continuación, consideramos el caso de dos subpoblaciones separadas pero conectadas de igual tamaño (Fig. 3D). Como ejemplo extremo, asumimos que los individuos en uno de los países siempre reciben tratamiento, mientras que los individuos en el otro país nunca son tratados. El sistema se describe mediante un conjunto de ecuaciones que rastrean la proporción de individuos de cada estado de infección (no infectados, infectados con fármacos sensibles, infectados con fármacos resistentes) en cada deme (tratados frente a no tratados). La proporción reproductiva básica se puede derivar para cada cepa (y) (ver Métodos).

Esta población apoya dinámicas de infección cualitativamente diferentes a las del caso de deme único (Fig. 3E-3G). Si bien la mayoría de los regímenes de parámetros todavía conducen a la persistencia de solo la cepa sensible o resistente a los medicamentos (incluso cuando R0 & gt 1 para ambos), ahora hay un equilibrio estable donde hay una mezcla de ambas cepas coexistiendo (Fig 3D). Esta región de coexistencia ocurre cuando la tasa de infección entre deme es relativamente baja en comparación con la tasa dentro de deme (β/κ & lt 0.7 cuando ϵ = 0,9) y para valores intermedios del coste de la resistencia C. Las derivaciones matemáticas de estas regiones fronterizas y su intuición física se incluyen en S1 Text. Curiosamente, en este equilibrio mixto, ambas demes contienen una mezcla de cepas sensibles y resistentes, un tipo de coexistencia de cepas más estricto que una situación en la que cada cepa domina un deme diferente.

Este simple ejemplo, que consta de sólo dos subgrupos de igual tamaño que se mezclan preferentemente, demuestra que la coagulación de la transmisión y la propensión al uso de antibióticos puede conducir a una coexistencia estable de cepas sensibles y resistentes no sólo a nivel de población sino también a nivel de población. subnivel de población, lo que sugiere una resolución para la ubicuidad de la coexistencia en los datos empíricos (observación (I)). Esta estructura de la población de acogida produce una situación en la que, aunque una cepa se ve desfavorecida en un sentido global por tener una menor R0 valor que sus competidores, puede ser favorecido localmente y así evitar la extinción. Sin embargo, en este ejemplo simple, la región en el espacio de parámetros donde se ve la coexistencia es relativamente pequeña, incluso para este ejemplo extremo de agrupación de tratamientos, lo que motiva la pregunta de si estructuras más complejas expandirán la estabilidad de la coexistencia. Además, este ejemplo de dos deme no puede explicar la observación de que las regiones que reciben la misma cantidad de tratamiento o las regiones vecinas a menudo soportan niveles muy diferentes de resistencia (observaciones II y III). La replicación de datos del mundo real requiere encontrar situaciones en las que los vecinos con lo mismo nivel de tratamiento farmacológico todavía tienen niveles de resistencia muy diferentes. En las secciones siguientes, examinamos si estructuras de población más complejas pueden recrear estos patrones observados.

Convivencia robusta en estructuras poblacionales más complejas

Nuestros resultados para escenarios simples de uno y dos deme sugieren que la estructura de la población huésped puede promover la coexistencia de cepas de una infección sensibles a los fármacos y resistentes. Para investigar más esta relación, ampliamos nuestro modelo para incluir un número arbitrario de demes y patrones de conectividad (Fig. 2A). Para simplificar, primero asumimos que cada deme en la población era del mismo tamaño y estaba conectado aleatoriamente a un número fijo de otros demes "vecinos", creando así una colección de gráficos regulares aleatorios [53] (Fig 4A). Aunque en realidad son posibles estructuras de población humana mucho más complejas, estas redes simplificadas proporcionan una buena base para examinar el impacto de propiedades específicas en la dinámica de la infección. Cada deme se asignó de forma independiente para ser "tratada" (es decir, los individuos en ese deme reciben tratamiento, mientras que los individuos en deme "no tratados" no lo reciben). Relajaremos estos supuestos en secciones posteriores.

A) Estructuras de población generadas aleatoriamente en las que se simuló la infección. Cada nodo representa un deme (una subpoblación de individuos bien mezclada) y cada borde indica que la infección puede extenderse en cualquier dirección entre esos dos demes. Se seleccionaron diez poblaciones de ejemplo de un total de 1000 simuladas, cada una con veinte demes conectadas aleatoriamente a tres vecinos cada una, para representar una amplia gama de resultados. B) Fracción de infecciones resistentes en toda la población (y-eje) versus fracción de demes tratados, ρ (X-eje). Cada color representa un conjunto de parámetros diferente (fondo azul: línea de base, fondo rojo: menor costo de resistencia, fondo verde azulado: más conectividad entre demeses). Los números muestran puntos de datos para las diez poblaciones de ejemplo. La envolvente de color se crea sombreando entre curvas sigmoidales que abarcan todos los datos. C) Para cada estructura poblacional mostrada (y-eje) y cada nivel de tratamiento (X-eje), la proporción de simulaciones que resultaron en robusto Se muestra la coexistencia entre cepas sensibles a fármacos y resistentes a fármacos (mediante el área coloreada del recuadro). La coexistencia robusta se definió como al menos el 80% de los demes que soportan ambas cepas en frecuencias superiores al 10%. D) Las diferencias en los niveles de resistencia (% de todas las infecciones que son con la cepa resistente al fármaco) se miden entre todos los pares de demes no tratados directamente conectados. MI) Histogramas que muestran la distribución de las diferencias de resistencia por pares para una estructura de población determinada. Los histogramas sombreados más claros combinan los resultados de todos los gráficos de población. Todas las simulaciones utilizaron parámetros cinéticos κ = 0,25 / día, gramo = 0,1 / día, y ϵ = 0,9, y los resultados combinados de 100 simulaciones con diferente asignación aleatoria del tratamiento entre los demés. Las diferencias por parejas se calcularon con un tratamiento del 30%.

Usando estas “metapoblaciones”, encontramos que la coexistencia es posible para una amplia gama de costos de resistencia, niveles de tratamiento y estructuras de población. Como se observa en los datos, la prevalencia general de resistencia en una población está aproximadamente correlacionada con la cobertura del tratamiento, aumentando gradualmente a medida que aumentan los niveles de tratamiento (Figura 4B). Además, cuando los niveles de resistencia eran intermedios, la convivencia también persistía a nivel de los demes individuales. Definimos coexistencia "robusta" en el sentido de que al menos el 80% de los demes tenían al menos el 10% de las infecciones causadas por cada cepa. Para los valores de los parámetros de línea de base, utilizamos un costo de resistencia del 20%, los niveles de tratamiento entre el 20 y el 40% respaldaron una coexistencia sólida en al menos algunas estructuras de población y esquemas de asignación de tratamiento. Por un menor costo de resistencia (C = 0,05), se produjo una coexistencia sólida en un rango más bajo de niveles de tratamiento (Figura 4C). Cuando la cantidad de infección se propaga (β) que surgen del contacto entre demes "vecinos" aumenta en relación con la propagación dentro de deme (κ), la resistencia aumenta más bruscamente con el nivel de tratamiento, pero permanecen regiones de coexistencia robusta (color verde azulado y más valores de parámetros en las figuras S14 y S15).

Estos resultados muestran que incluso las estructuras de población hospedadora relativamente simples pueden conciliar modelos matemáticos con observaciones empíricas de la coexistencia a largo plazo entre cepas sensibles y resistentes a los fármacos. Estos resultados también proporcionan una conexión entre nuestro modelo y los datos para otra observación espacio-temporal, (II): la misma tasa global de consumo de drogas puede llevar a una prevalencia diferente de resistencia a los medicamentos en diferentes poblaciones (incluso si la eficacia del tratamiento y el costo de la resistencia son los mismos). Por ejemplo, en la Fig.4B, un nivel de tratamiento particular (por ejemplo, 20% para el conjunto de parámetros rojo) puede asociarse con frecuencias de resistencia muy diferentes en diferentes estructuras de población (hasta un 30% de diferencia entre los gráficos 6 y 9, similar a los datos en la figura 1). En una sección posterior se presenta un estudio más detallado del papel de las propiedades de la red de orden superior.

Son posibles grandes diferencias en los niveles de resistencia incluso entre regiones conectadas

Con estas poblaciones complejas de múltiples deme, examinamos si las regiones vecinas con niveles iguales de consumo de antibióticos podrían sostener cantidades muy diferentes de resistencia (observación (III)). Para cada estructura de población, asignación de tratamiento aleatoria y conjunto de parámetros, elegimos todos los pares de vecinos más cercanos que no fueron tratados y generamos una distribución de las diferencias por pares en los niveles de resistencia entre estos vecinos (Fig.4D y 4E). Encontramos que las grandes diferencias en los niveles de resistencia entre vecinos eran comunes, con un 34% de las parejas que no recibieron tratamiento difiriendo en más del 10% de prevalencia de resistencia, para nuestros valores de parámetros de línea de base al promediar todas las estructuras de población (Fig 4E). En las mismas simulaciones, el 2% de los pares en general, y hasta el 15% en algunas estructuras, difirieron en una frecuencia de resistencia superior al 30%, un valor cercano al límite superior de observaciones de los datos que se muestran en la Figura 1. Diferencias de hasta el 60% entre vecinos se observaron en algunas simulaciones individuales.

Mientras que las poblaciones con niveles más altos de mezcla entre países (mayor β/κ, color verde azulado) a menudo respaldaba la persistencia de cepas tanto sensibles a los fármacos como resistentes a los fármacos en el equilibrio (Figura 4B), apoyaban diferencias más pequeñas en los niveles de resistencia entre los demes que recibían el mismo tratamiento (Figura 4E). En este régimen de parámetros, las cepas sensibles y resistentes están más segregadas entre demes no tratados y tratados, respectivamente, lo que explica por qué las simulaciones en estas estructuras rara vez produjeron una coexistencia "robusta" como la definimos (más del 80% de los demes que soportan al menos el 10% de cada cepa ) (Figura 4C). También encontramos que las poblaciones con conexiones débiles entre todos los demes tenían menos probabilidades de tener grandes diferencias por pares en la prevalencia de resistencia (Fig. S11). En general, estos hallazgos corroboran la intuición de que agregar bordes entre demes o aumentar la tasa de infección entre demes de demes conectados acerca el sistema a una población bien mezclada y dificulta la coexistencia.

Propiedades que contribuyen a una mayor resistencia

Para comprender cómo las propiedades específicas de la estructura de la población huésped contribuyen a la frecuencia de resistencia y la probabilidad de coexistencia, simulamos la dinámica de la infección en un gran conjunto de redes de transmisión y luego analizamos estadísticamente los resultados. Para generar primero un gran conjunto de estructuras de población que variaban en muchas propiedades teóricas de grafos, usamos el algoritmo Watts-Strogatz [54] para crear 1000 redes únicas de 50 demes cada una, que tenían diferentes grados promedio, varianza en grado, agrupamiento, centralidad, eficiencia y longitud media del camino (ver Métodos para las definiciones de estas propiedades y S3 Fig para sus valores). Para cada gráfico, generamos 50 asignaciones diferentes de tratamiento, manteniendo el mismo nivel de tratamiento de la población general. Luego, recopilamos los resultados y empleamos la regresión LASSO (operador de selección y contracción mínima absoluta) para identificar las propiedades más importantes que contribuyen a la frecuencia de infecciones resistentes (Tabla 1). La regresión se llevó a cabo tanto a nivel de demes individuales (es decir, para identificar las propiedades locales de los demes que influyeron en el nivel de resistencia dentro de un deme) como a nivel de toda la población (es decir, para identificar las propiedades de toda la población que influyeron en la totalidad de la población). nivel de resistencia). Las simulaciones y la regresión se repitieron para un caso de "baja resistencia", en el que en general el 24% de los individuos de la población fueron tratados y, como resultado, menos de la mitad de las infecciones fueron resistentes en equilibrio, y un caso de "alta resistencia", donde El 40% fueron tratados y más de la mitad de las infecciones fueron resistentes (Fig. S4). Las propiedades se clasificaron en función de si siempre estuvieron asociadas con un aumento o disminución de la resistencia, o si empujaron la resistencia hacia niveles intermedios (es decir, facilitaron la convivencia) o hacia niveles extremos (es decir, dificultaron la convivencia).

Primero examinamos los predictores del nivel de resistencia dentro de un deme (Tabla 1, lado izquierdo). El contribuyente más importante a la resistencia fue si se trató o no a la deme, y la distribución del tratamiento entre el primer, segundo y tercer vecino más cercano de la deme también fueron predictores importantes, aunque menos. El siguiente predictor más fuerte fue el número total de vecinos de primer grado de un deme (el "grado"). Un mayor grado se asocia con una menor resistencia cuando la resistencia es rara, pero una mayor resistencia cuando es común, y por lo tanto empuja la resistencia a niveles más extremos, actuando contra la coexistencia de ambas cepas dentro de un deme (- / + en la Tabla 1). Lo mismo es cierto para la eigenciantralidad del deme, una medida de su nivel general de conectividad dentro de la red. Estos resultados implican que es más probable que los demes muy interconectados y similares a centros alberguen la cepa más común, mientras que los demes que se encuentran en la periferia de una red son más propensos a apoyar la coexistencia de la cepa que es más rara en la población en general. Por lo tanto, cuando la resistencia es rara, puede encontrarse preferentemente en demes menos conectados, mientras que cuando es más común, puede agruparse en demes más centrales.

A continuación, evaluamos los predictores de resistencia a nivel de toda la población (Tabla 1, lado derecho). Sorprendentemente, las estadísticas más simples de un gráfico, incluida la media y la varianza en el número de vecinos de cada región, fueron los contribuyentes menos importantes a la resistencia. Más bien, los mejores predictores involucraron una combinación de propiedades de agrupamiento de tratamientos, como la proporción de conjuntos de tres demes conectados donde dos de los demes fueron tratados ("U-T-T"), y propiedades de agrupamiento de nodos, como medidas de "eficiencia". El tratamiento promueve niveles de resistencia consistentemente más altos cuando se distribuye de manera más uniforme en toda la población (por ejemplo, los demes tratados y no tratados se intercalan en la red, "UTT", "UT"), pero agrupaciones más extremas de las comunidades que reciben el mayor tratamiento ("TTT" ) en cambio facilita la convivencia. Esto sugiere que el efecto del aumento del consumo de antibióticos sobre los niveles de resistencia dependerá en gran medida de qué comunidades experimenten los aumentos. El coeficiente de agrupamiento y la eficiencia local son medidas de cuán interconectados están, en promedio, los vecinos de una región determinada. La eficiencia global y la longitud media del camino son medidas de la facilidad para moverse entre dos demes aleatorios en toda la población. La coexistencia se ve favorecida por una mayor longitud de ruta media, lo que conduce a gráficos con grupos de transmisión más segregados, pero obstaculizada por la eficiencia global y local. Cuanto más interconectada esté una red, más difícil será que coexistan múltiples cepas. La razón por la que el coeficiente de agrupamiento siempre actúa contra la resistencia no está del todo clara, pero su interpretación se complica por el hecho de que las propiedades de agrupamiento del tratamiento están determinadas parcialmente por el nivel de agrupamiento en el gráfico.

Robustez de los resultados al mecanismo de acción del tratamiento.

A lo largo de este artículo, hemos modelado el efecto del tratamiento con antibióticos como una reducción de la capacidad de un individuo infectado para transmitir la infección a otros. Por lo tanto, los individuos tratados todavía están infectados y, por lo tanto, son inmunes a la infección con la otra cepa, pero no contribuyen a la transmisión (o contribuyen menos, si el tratamiento es imperfecto, ϵ & lt 1). Alternativamente, el tratamiento podría acelerar la velocidad a la que un individuo se recupera de la infección, un mecanismo que se ha utilizado en muchos modelos anteriores de resistencia a los antibióticos [30, 31]. Para determinar si el mecanismo de acción del tratamiento tuvo alguna influencia en nuestros hallazgos sobre los patrones espacio-temporales de resistencia y para facilitar la comparación de nuestros resultados con los de otros modelos, consideramos una variante del modelo donde en los individuos tratados, la tasa de recuperación aumenta de gramogramo + τ (ver S1 Text. para más detalles). Encontramos que todos los resultados informados en el texto principal se recapitulan cuando el tratamiento aumenta la tasa de recuperación, incluida la ausencia de coexistencia en poblaciones bien mezcladas parcialmente tratadas (Figura 1C), un régimen de parámetros limitado aunque más grande de coexistencia en dos deme poblaciones (Fig. S7E), coexistencia común en poblaciones de múltiples deme (Fig. S8B y S8C) y niveles de resistencia divergentes entre demes vecinos que reciben el mismo nivel de tratamiento (Fig. S8E).

Robustez de los resultados a las variaciones en la distribución del tratamiento y la estructura de la comunidad.

Los resultados presentados hasta ahora consideran comunidades de demes donde cada deme está conectado al mismo número de otros demes (por ejemplo, "redes uniformes"), donde cada deme es del mismo tamaño y donde hay un 0% o un 100% de probabilidad. de recibir tratamiento si está infectado. Si bien estas simplificaciones nos permitieron evaluar si la estructura de la población por sí sola podría recrear las tendencias de resistencia espacio-temporal observadas en un modelo mínimo, obviamente no captura muchas fuentes de variabilidad que ocurren en el mundo real. Por lo tanto, también consideramos cómo la relajación de cada uno de estos supuestos afectó nuestros resultados. Las poblaciones descritas por gráficos con conectividad heterogénea (grado medio = 3, varianza hasta 10, figura S9) apoyaron niveles similares de coexistencia y diferencias entre vecinos en los niveles de resistencia como gráficos homogéneos. La variación en el tamaño de la deme tampoco pareció cambiar los resultados generales (coeficiente de variación de hasta el 30%, figura S10). También creamos redes en las que cada deme estaba conectado a todos los demás con un peso fraccionario en relación con las conexiones de red principales (S11 Fig). Solo cuando este nivel se acercó a 1, la probabilidad de coexistencia se redujo. Los niveles intermedios de esta mezcla de fondo (por ejemplo, 0.01, 0.1) en realidad promovieron una coexistencia robusta (Figura S11C), al permitir que las cepas de tipo salvaje y resistentes se distribuyan por toda la población mientras se mantienen nichos de tratamiento altos y bajos que se seleccionaron para uno u otro. Finalmente, consideramos las distribuciones continuas de los niveles de tratamiento a través de las demes, que van desde distribuciones bimodales donde los niveles de tratamiento bajo y alto eran más comunes que los niveles intermedios, y distribuciones unimodales donde el nivel de tratamiento promedio era más probable y solo había una pequeña variación entre las demes. (Figura S12). En general, las diferencias extremas en los niveles de tratamiento apoyan la coexistencia en un rango más amplio de parámetros (Fig. S13 y S14), pero no son estrictamente necesarias para que ocurra y se distribuya en la mayoría de los demes de la población (Fig. S15). Cuando las diferencias en el consumo de antibióticos entre los grupos son pequeñas, la coexistencia solo ocurre cuando la eficacia media del fármaco a nivel de la población es aproximadamente igual al costo de la resistencia (ρϵC, asumiendo que los grupos son iguales por lo demás). En este caso, pueden ser necesarios otros mecanismos para explicar la omnipresencia de la coexistencia en el mundo real.


Estructura genética a gran escala e historia demográfica en las islas Miyako del archipiélago Ryukyu & # 8211 Un pequeño grupo de islas con diferentes subpoblaciones genéticas

El profesor Shiro Maeda y sus colegas de la Universidad de Ryukyus, Okinawa, Japón, realizaron un estudio genético completo con 1.240 personas que viven en las islas Miyako como parte del Proyecto del Banco de Bioinformación de Okinawa.

Los investigadores identificaron tres subpoblaciones genéticas en las subpoblaciones de las islas Miyako, Miyakojima-noreste, Miyakojima-suroeste e Irabu / Ikema. El estudio, publicado en Molecular Biology and Evolution, es el primero en mostrar la presencia de subpoblaciones genéticas dentro de un grupo de islas tan pequeño (204 kilómetros cuadrados).

La subpoblación de Irabu / Ikema se separó en primer lugar de la antigua población de Ryukyu durante el período Gusuku (hace unos 500-900 años), y experimentó una disminución drástica en el tamaño de la población hace unas 10 generaciones, lo que puede explicarse por un desastre notable durante este período. período (el Gran Tsunami de Meiwa).

Las dos migraciones recientes a Miyakojima podrían ocurrir durante el período del Reino de Ryukyu (hace unos 250-810 años).

El presente estudio proporciona información importante que es útil no solo para comprender la historia de la población del archipiélago de Ryukyu, sino también para identificar nuevos factores genéticos relacionados con la susceptibilidad a varias enfermedades comunes y / o raras, y para establecer la futura medicina de precisión / personalizada.

El archipiélago de Ryukyu forma las islas más al sur de Japón (Fig. 1) y consiste principalmente en las islas Amami, Okinawa, Miyako y Yaeyama. Las islas Miyako están ubicadas entre las islas Yaeyama y Okinawa y están compuestas por ocho islas: Ikema, Irabu, Kurima, Minna, Miyakojima, Ogami, Shimoji y Tarama (aquí, "-jima" se usa para "Isla" para distinguirla de "Islas"). En estas islas, unas 55.000 personas viven en un área total de 204 kilómetros cuadrados.


Figura 1. Ubicación geográfica del archipiélago de Ryukyu

Los estudios arqueológicos han demostrado que los huesos humanos que datan de 31-28 kg antes del presente fueron excavados en el sitio de la cueva Pinza-Abu en Miyakojima, lo que indica que el asentamiento humano en la isla se remonta al período Paleolítico. Sin embargo, el análisis genético en la gente moderna de Ryukyu sugirió que la gente del Paleolítico en el archipiélago de Ryukyu no son los antepasados ​​principales de la gente de Ryukyu moderna, sino que la gente de Ryukyu moderna es descendiente de migraciones del archipiélago japonés en el período Neolítico o posterior. Sin embargo, la estructura detallada de la población y el origen de las personas que viven en las islas Miyako aún no se han aclarado.

A partir de 2016, la Universidad de Ryukyus lanzó el proyecto de biobanco en Okinawa, llamado Proyecto Okinawa Bioinfomation Bank (OBi), que es promovido por la Oficina del Gabinete, el Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología (MEXT) en Japón y la Prefectura de Okinawa. Gobierno. Como parte del Proyecto OBi, el profesor Shiro Maeda y sus colegas han recolectado plasma, ADN genómico e información clínica de más de 18,000 personas que viven en la prefectura de Okinawa. A partir de estas muestras, los investigadores genotiparon más de 600.000 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) para 1.240 personas que viven en las islas Miyako, y estos datos se utilizaron para el análisis genético de poblaciones.


Figura 2. Una gráfica de PCA usando datos de genotipo para individuos que viven en las Islas Miyako

El gráfico de análisis de componentes principales (PCA) que utiliza datos de SNP de todo el genoma para individuos que viven en las islas Miyako obtenido por el Proyecto OBi indicó que había varios grupos genéticos, correspondientes a individuos de las islas Miyako, Okinawajima y el archipiélago japonés (Hondo), respectivamente. (Figura 2). En este análisis, encontraron que el grupo de Miyako estaba muy disperso a lo largo del eje PC1 en comparación con otros grupos. Se sugiere que existe heterogeneidad genética dentro de las poblaciones de Miyako. Hasta 1902, la libre migración dentro de las islas Miyako estaba restringida por la implementación del sistema de impuestos por capitación que puede haber mejorado la diversidad genética dentro de las islas Miyako.

Para dilucidar la estructura de la población genética dentro del pueblo Miyako con más detalle, llevaron a cabo un análisis basado en haplotipos, que detecta de manera más sensible las diferencias genéticas. El resultado indica que el pueblo Miyako está dividido en tres subpoblaciones correspondientes a las regiones geográficas de las Islas Miyako (Miyakojima noreste, Miyakojima suroeste e Irabu / Ikema), con una excepción Nishihara que pertenece a la región Miyakojima noreste (Fig.3). Con base en la información de la literatura, el asentamiento de Nishihara fue establecido por inmigrantes de la isla de Ikema en 1873. Por lo tanto, su análisis genético fue consistente con la documentación histórica.


Figura 3. Análisis basado en haplotipos con información geográfica

Panel izquierdo: Dendrograma generado por el programa FineSTRUCTURE. La población de Miyako se dividió en 3 subpoblaciones indicadas por individuos rojos, verdes y azules. Panel derecho: los resultados del análisis FineSTRUCTURE se asignaron a los lugares de nacimiento de los abuelos.

Infirieron historias demográficas recientes de la población de Miyako utilizando información de haplotipos.Aunque el tamaño de población efectivo de las poblaciones de Miyakojima había aumentado gradualmente, la población de Irabu / Ikema parecía haber experimentado una disminución drástica en el tamaño de población efectivo hace alrededor de 10 a 15 generaciones (Fig. 4). Aunque hay varias explicaciones posibles para este cuello de botella en la población de Irabu / Ikema, un desastre notable durante este período es un fuerte candidato. Un gran terremoto y un tsunami posterior azotaron las islas Yaeyama y Miyako en 1771 (el Gran Tsunami de Meiwa). Además, hubo grandes migraciones de Ikema a Miyakojima después de este desastre. Dado que muchas personas en Miyakojima también murieron en el tsunami, fue difícil para varios asentamientos mantener las funciones de la ciudad, por lo que el gobierno obligó a la gente a trasladarse de Ikema a Miyakojima. Es posible que estos eventos estuvieran involucrados en el cuello de botella genético que encontraron.


Figura 4. Historias demográficas inferidas

Las estadísticas D de Patterson proporcionan información sobre el flujo de genes entre poblaciones focales. Calcularon la estática D entre Miyako y otras poblaciones (JPT, CHB, Okinawajima y Jomon), y encontraron que las poblaciones de Miyakojima experimentaron una historia diferente en comparación con la población de Irabu / Ikema. Las estadísticas D calculadas indican que hay poca evidencia del flujo de genes de otra población a la población de Irabu / Ikema, mientras que las poblaciones de Miyakojima mostraron signos de migración de otras poblaciones, lo que sugiere que la población de Irabu / Ikema recibió un flujo de genes diferente de los de la población de Irabu / Ikema. Poblaciones de Miyakojima. Aunque no pudieron aclarar la población de origen del flujo de genes, la inmigración desde las islas del norte, es decir, Okinawajima, etc., a las islas Miyakojima podría estar relacionada, al menos en parte.

A partir de estos resultados, asumieron el modelo demográfico y los parámetros estimados, como los tiempos de divergencia, las tasas de migración y el tamaño de la población (Fig. 5). En el modelo propuesto, la población Irabu / Ikema se separó en primer lugar de la población ancestral Ryukyu hace unas 57-38 generaciones (hace unos 1.710-950 años), seguida de una división de la población del suroeste de Miyakojima de la población ancestral Ryukyu alrededor de 27-10 hace generaciones (hace unos 810-250 años), y la diferenciación de la población ancestral de Ryukyu en dos poblaciones (poblaciones de Miyakojima noreste y Okinawajima) hace unas 18-2 generaciones (hace unos 540-60 años). Por lo tanto, hubo dos oleadas de migraciones a las islas Miyako desde el exterior. La ola de migración más antigua podría generar la población ancestral Irabu / Ikema y luego la migración reciente se relacionó con la población ancestral Miyakojima. Teniendo en cuenta las evidencias arqueológicas, el momento de la migración a Irabu / Ikema podría volver al período Gusuku (900-500 AP), y la migración reciente a Miyakojima podría ocurrir durante el período del Reino Ryukyu. Estas migraciones influyen en la estructura genética de la población actual de las islas Miyako.


Figura 5. Modelo demográfico estimado

“En este estudio, produjimos evidencia genética que revela la historia previa de aislamiento de la población y el flujo de genes entre las personas que viven en las Islas Miyako. La estructura genética que observamos probablemente refleja eventos pasados ​​experimentados en las islas Miyako, como migraciones y desastres. Este estudio ha proporcionado ideas novedosas e interesantes y ha servido como modelo para estudios similares. Actualmente estamos intentando acumular más información genética derivada del archipiélago de Ryukyu con información clínica a través del Proyecto OBi, y dichos datos permitirán comprender mejor la historia de la población del archipiélago de Ryukyu y serán útiles para identificar nuevos factores genéticos relacionados con la susceptibilidad a varios enfermedades comunes y / o raras ”, dijo el profesor Maeda.


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Introducción

Los seres humanos se han caracterizado como una especie genéticamente continua 1, lo que se espera que obstaculice la adaptación local 2,3. Nuestra especie se ha basado en gran medida en la flexibilidad de comportamiento 4 para convertirse en una de las especies más distribuidas, habitando una amplia gama de climas y hábitats 5. Entre nuestros parientes vivos más cercanos, el chimpancé (Pan trogloditas) 6, también exhibe una amplia variación de comportamiento, tanto a escala local como regional, y ocupa una amplia gama de hábitats y climas, mientras que muestra poca variación morfológica asociada 7,8. Sin embargo, hasta la fecha, su patrón de diversidad genética es equívoco: algunos estudios proporcionan evidencia de conectividad entre todas las poblaciones 9,10, mientras que otros han concluido que los chimpancés se dividen taxonómicamente en cuatro subespecies geográficas 11,12,13,14,15. Dado el alto grado de variabilidad y flexibilidad del comportamiento en las poblaciones de chimpancés, caracterizar los patrones de diversidad genética en todo el rango de distribución de los chimpancés es importante para comprender cómo se adaptan a las condiciones ambientales cambiantes 16. En particular, una señal de conectividad genética en su rango sugeriría que, como en los humanos, la fijación de rasgos locales es relativamente lenta en los chimpancés, y la flexibilidad de comportamiento les permite responder rápida y dinámicamente a los desafíos ecológicos.

Antes del reciente crecimiento y expansión de los asentamientos de agricultores humanos en África (ca. 5–2 ka BP), 17,18 chimpancés estaban distribuidos de manera casi continua en África Ecuatorial 7. Los ríos parecen ser las principales barreras para la migración 7 que separan a los chimpancés de los bonobos (Pan paniscus), así como tres de las cuatro subespecies de chimpancés actualmente reconocidas: Nigeria – Camerún (Pan troglodytes ellioti), central (Pan troglodytes troglodytes) y oriental (Pan troglodytes schweinfurthii) chimpancés 19 (Fig.1). Sin embargo, los sistemas fluviales son dinámicos y pueden volverse permeables a la dispersión durante los períodos áridos o cuando se forman puentes naturales 20. Además, la presencia de este tipo de barrera no excluye la posibilidad de que ocurra un flujo de genes a su alrededor, lo que no ha sido probado en las barreras que delimitan las subespecies en ningún estudio previo de chimpancés. De manera similar, el Dahomey Gap, un árido mosaico de bosque-sabana de 200 km de ancho que separa a los chimpancés occidentales (Pan troglodytes verus) y P. t. ellioti, también es dinámica, ya que esta región albergaba bosques tropicales tan recientemente como 4 ka BP (ref.21

160 generaciones de chimpancés 22). Curiosamente, la agrupación geográfica discreta de rasgos morfológicos a lo largo de líneas de subespecies no se ha demostrado de manera concluyente 23,24,25 y, aunque los chimpancés muestran una variación sustancial de comportamiento entre las poblaciones, hasta la fecha, no hay comportamientos universales específicos de subespecies, es decir, lanzamiento acumulativo de piedras. es exclusivo de P. t. verus, pero solo se ha observado en unos pocos sitios de estudio 26.

Los rangos de subespecies de chimpancés aproximados actuales 1, los lugares de recolección de muestras y las barreras geográficas propuestas para las subespecies. El número total de individuos genotipados y el número de ubicaciones de muestreo se enumeran para cada población de subespecies. Gran parte de la población histórica ubicada entre P. t. ellioti y P. t. verus poblaciones han sido extirpadas, creando una gran brecha de muestreo en los datos. Tenga en cuenta que las muestras recolectadas durante estudios a nivel nacional en Liberia y Guinea Ecuatorial se incluyeron en nuestros análisis espacialmente explícitos y se indican aquí como los puntos centrales geográficos de la distribución muestral.

En una población distribuida continuamente, la dispersión limitada impulsa un patrón predecible de diversidad genética, conocido como aislamiento por distancia (IBD), que se manifiesta como un gradiente continuo (cline) de similitud decreciente a medida que aumenta la distancia geográfica 27. Las desviaciones detectables de este patrón son evidencia de barreras geográficas o de comportamiento que reducen o impiden la dispersión, lo que conduce a un aumento de las tasas geográficas de diferenciación genética. Aunque se cree que los chimpancés han tenido una distribución geográfica históricamente continua en todo su rango 7, los estudios de la diversidad genética de los chimpancés han tendido a mostrar discontinuidades consistentes con las clasificaciones de subespecies 11,12,13, o algún grado de estructuración de la población 14. Para detectar la agrupación geográfica de datos genéticos, estos estudios se basaron en varios enfoques "espacialmente agnósticos" diferentes que no tienen en cuenta la distribución espacial de las muestras. Estos incluyen algoritmos de agrupamiento bayesiano (por ejemplo, ESTRUCTURA 28), cuyos resultados pueden estar sesgados cuando la EII está presente en los datos 29,30,31 y análisis de componentes principales, un método específicamente destinado a maximizar las diferencias entre grupos 32. Sin embargo, hasta la fecha ningún estudio de la estructura de la población de chimpancés de toda la especie ha presentado métodos espacialmente explícitos, que incorporen la ubicación geográfica de las muestras genéticas en el modelo de análisis y asuman la EII en el modelo nulo 9,33. Es importante destacar que cuando se utilizan métodos espacialmente agnósticos en presencia de EII, el muestreo desequilibrado detectará una estratificación discreta de los datos, independientemente del patrón real 9,29,30,33,34,35,36, y esto no se puede compensar analizando más loci (es decir, una gran cantidad de SNP) 37. Principalmente debido al desafío logístico de obtener muestras no invasivas de la amplia gama de chimpancés, que abarca en gran medida regiones políticamente inestables o remotas, los estudios anteriores de la estructura de la población de chimpancés se han basado en conjuntos de datos pequeños y agrupados y, a menudo, han hecho uso de muestras de zoológicos y santuarios. de procedencia desconocida, lo que introdujo una mayor incertidumbre 11,12,13,14,15. Por lo tanto, los informes anteriores de la estructura de la población de chimpancés probablemente estaban sesgados al aplicar análisis espacialmente agnósticos a conjuntos de datos compuestos de muestreo disperso y desigual en presencia de EII 9,33, y posiblemente se confundieron aún más por el conocimiento incorrecto sobre las poblaciones de origen en algunas muestras. De hecho, incluso los estudios más completos de la historia de la población de chimpancés, que utilizaron datos de secuencia de todo el genoma 14,15, se basaron en un número relativamente pequeño de muestras de individuos cautivos y se centraron más en ajustar modelos de divergencia entre subespecies que en investigar recientes conectividad genética en el espacio.

En este estudio, nuestro objetivo era evaluar la conectividad genética reciente en el rango de los chimpancés mediante el análisis de una muestra extensa que proporciona un nivel de cobertura geográfica sin precedentes.Como parte del Programa Panafricano: El chimpancé cultivado (PanAf) 38, durante un período de 8 años, recolectamos y genotipamos de forma no invasiva muestras fecales de & gt5000 chimpancés salvajes de 55 localidades en 18 países en todo el rango de especies. Calificamos los genotipos individuales (polimorfismo de la longitud del alelo) en hasta 14 marcadores de microsatélites, ya que son rentables y permiten una determinación del genotipo precisa de las muestras recolectadas de forma no invasiva 39. Estudios previos en otras especies (moscas de la fruta 40, peces 41,42, aves 43, anfibios 44, jabalíes 34, felinos 45 y escarabajos 46) han demostrado que 6–14 loci de microsatélites son lo suficientemente informativos como para detectar incluso la estructura sutil de la población. Además, un estudio previo de cómo el muestreo afecta la detección de la estructura de la población de chimpancés encontró que once loci eran suficientes para superar las señales falsas de la estructura de la población causadas por el sesgo de muestreo y descubrir una señal de EII 9. Como los marcadores de microsatélites evolucionan rápidamente y se espera que sean selectivamente neutrales, son muy sensibles a los patrones de flujo de genes, especialmente dentro de escalas de tiempo evolutivas poco profundas. Para nuestros análisis, modelamos nuestros datos genéticos georreferenciados en el espacio empleando enfoques espacialmente explícitos para informar la distribución, evitando así definiciones a priori de la estructura de la población o supuestos de muestreo homogéneo, minimizando así los sesgos asociados con estudios previos.


Regiones geográficas como subpoblaciones / demes - Biología

Deme (pronunciado "considerar", del griego para "pueblo" y originalmente refiriéndose a una división política dentro de la antigua Grecia) se ha utilizado en biología desde la década de 1930 como un término para una población local entrecruzada dentro de una especie. Como tal, el reconocimiento de demes puede confundirse con la existencia de razas o subespecies biológicas y puede parecer que justifica la existencia.

La razón fundamental para nombrar unidades de población por debajo del nivel de especie proviene del simple hecho de que los miembros de una especie rara vez, si acaso, están distribuidos uniformemente en todo el rango geográfico de la especie. La distribución desigual puede resultar en grupos de individuos parcialmente aislados de otros grupos similares, es decir, con más entrecruzamiento dentro de los grupos que entre ellos, simplemente debido a la proximidad. Es para tales agrupaciones que el término deme se aplica habitualmente. Así, las ranas verdes en un estanque aislado, un pueblo de perros de la pradera o un campo de girasoles silvestres podrían ser ejemplos de demes.

Si los demes habitan en diferentes ambientes locales, la selección natural puede operar en diferentes direcciones en estas poblaciones con el resultado de que puede haber variación genética e incluso física en las características de los demes individuales. Otros procesos de evolución, como la mutación y otras formas de cambio genético, también pueden mejorar estas diferencias, dependiendo del grado de aislamiento demico.

El problema con el concepto de deme es que no existe un conjunto definitivo de criterios para reconocer los demes dentro de las especies. Normalmente, alguna separación espacial u otro impedimento obvio para el intercambio genético es una pista, con distinciones genéticas o físicas como resultado esperado. Los demonios, sin embargo, son poblaciones dentro de especies y, por definición, intercambian genes con otros demes de la misma especie, ya sea directamente, en el caso de los demes adyacentes, o mediante una serie de pasos, en el caso de los demes muy separados.

Las demes también son transitorias. Según Stephen Jay Gould en La estructura de la teoría evolutiva, los demes tienen "fronteras porosas", no funcionan como "entidades [evolutivas] discretas" y están "definidas sólo por la naturaleza transitoria y aglomerada de ... hábitats" (p. 647). Richard Dawkins, en El gen egoísta, comparó los demonios con “nubes en el cielo o tormentas de polvo en el desierto… agregaciones temporales” (p. 36). Además, incluso si las demes son agrupaciones espacialmente distintas, sus características fenotípicas podrían clasificarse entre sí en respuesta a gradientes ambientales, lo que hace que los límites entre las demes sean aún menos distintos. Esto se conoce como distribución clinal.

Dada la definición general aceptada, ciertamente se puede decir que los demes existen dentro de la especie humana, donde se identifican como poblaciones endogámicas semi-aisladas (literalmente, "matrimonio dentro de"). El aislamiento puede ser espacial, como en cualquiera de las sociedades que habitan valles separados y aislados en las Tierras Altas de Nueva Guinea, o cultural, como en el aislamiento basado en la religión de grupos como los hutteritas, menonitas y amish.

Todas las poblaciones humanas están formadas por miembros de una sola especie. Así, por definición, intercambian genes con otras poblaciones, directa o indirectamente. Más específicamente, incluso la población humana más aislada ha experimentado un flujo de genes con poblaciones adyacentes en algún momento. Los forasteros siempre se han casado con los huteritas, por ejemplo, y los huteritas se han casado. Con el tiempo, los demes humanos son tan efímeros como los de cualquier otra especie, y probablemente más, dadas las inclinaciones humanas por la movilidad y el intercambio genético.

La pregunta es, entonces, ¿cuál es la relación entre el concepto de deme y el de raza o subespecie biológica? Ambas son poblaciones propuestas por debajo del nivel de la especie. Tradicionalmente, se consideraba que una raza biológica era un grupo de demonios relacionados que habitaban la misma región general y compartían características genéticas y / o físicas (Savage 1977 Mettler et al. 1988).

Las limitaciones señaladas para el concepto deme, sin embargo, brindan una lección para considerar grupos tan grandes como razas o subespecies porque esas limitaciones se vuelven más pronunciadas con poblaciones más grandes. Las poblaciones más grandes dentro de una especie contienen más variación genética y física y, por lo tanto, tienen incluso menos posibilidades de tener características biológicas específicas. Debido a que hay más flujo de genes entre poblaciones grandes, los límites entre dichas poblaciones se difuminan aún más y tienen un significado y una utilidad biológicos menos reales. En el mejor de los casos, como Lawrence Mettler et al. nótese que definir y nombrar grupos subespecíficos es "puramente subjetivo" y una "cuestión de conveniencia" a los efectos de la "comunicación inteligible" (1988, p. 48).

VER TAMBIÉN Agrupaciones Subespecies del acervo genético.


Apéndices

Apéndice 1: Teoremas para polígono

Consideramos un polígono de norte demes. Cuando norte≥3, podemos probar los siguientes teoremas:

En nuestro algoritmo, el polígono de norte demes es equivalente a la cadena lineal de (norte−1) demes.

El número medio A norte es dado por

La probabilidad PAG(1) se expresa por

A continuación, probamos los teoremas anteriores. El teorema (1) es obvio: no importa cómo se elija el primer deme de extinción, obtenemos la misma cadena lineal de (norte - 1) demes. De manera similar, el teorema (3) puede demostrarse fácilmente: solo queda un deme en la etapa final, si los demes finales de la cadena se extinguen. Por tanto, tenemos la Ec. 3.

El teorema (2), que se refiere a los polígonos, puede demostrarse mediante inducción matemática. Suponemos que la ecuación. 2 presiones para nortek. A continuación demostramos que también es válido para norte=k+1. Primero, el entero k se supone que es par, es decir, k=2norte. Del teorema (1), A2norte+1 para el polígono está dado por A2norte para la cadena lineal. Definimos el “jth ”deme (o deme j), cuando el deme se ubica en el jposición en la cadena lineal (2nortej≥1). Hay 2norte formas de elegir la próxima (segunda) extinción. Si el segundo deme de extinción está al final de la cadena (el deme 1 o 2norte), el número medio de demes aislados finales se convierte en A2norte para el polígono esto ocurre a través de la probabilidad 1 /norte. Si el segundo deme de extinción está próximo al final (el deme 2 o 2norte−1), entonces el número promedio se convierte en (1+A2norte-1). Del mismo modo, si el jThor 2nortej+1) th deme es el segundo en extinguirse (nortej≥3), se convierte en A j+A2norte-j+1. Esto también ocurre con la probabilidad 1 /norte. Por lo tanto, tenemos

La ecuación anterior conduce a A2norte+1=(2norte+1) / 3. El teorema (2) queda así probado cuando k incluso. De manera similar, podemos probar este teorema para los números impares de k.


Ver el vídeo: Regiones Geográficas de la Argentina (Diciembre 2022).