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¿Existen estudios de diferencias epigenéticas entre gemelos durante su vida útil?

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¿Existen estudios de diferencias epigenéticas entre gemelos durante su vida útil? Pregunto porque me pregunto si existen fases durante la vida, cuando los factores ambientales juegan un papel importante (especialmente en la edad adulta temprana) - el estudio de los gemelos debería permitir distinguir entre los cambios en el perfil epigenético causados ​​por factores externos y los de la "dinámica interna" del organismo.


Creo que tiene que haberlo, aunque ¿te refieres a recolectar muestras de manera regular y trazar la diferencia en cada punto? O simplemente se refiere al cambio total acumulado. Si es lo último, la respuesta es ciertamente "sí". Probablemente hayas visto el documental de Nova "Ghost in Your Genes" (Estados Unidos, no BBC). En él muestran una comparación del cambio epigenético acumulado entre un par de gemelas españolas idénticas. Supongo que está más interesado en medir este cambio de forma regular y buscar puntos de divergencia rápida ... No sé si esto se ha hecho para individuos, pero parece que se ha hecho para conjuntos de muestra (consulte el mismo documental). Discuten el cambio genético acumulado en los gemelos más jóvenes frente a los mayores ...


Epigenética

En biología, epigenética es el estudio de cambios fenotípicos hereditarios que no implican alteraciones en la secuencia del ADN. [1] El prefijo griego epi- (ἐπι- "encima, fuera de, alrededor") en epigenética implica características que están "por encima de" o "además de" la base genética tradicional para la herencia. [2] La epigenética suele implicar cambios que afectan la actividad y expresión de los genes, pero el término también se puede utilizar para describir cualquier cambio fenotípico hereditario. Dichos efectos sobre los rasgos fenotípicos celulares y fisiológicos pueden resultar de factores externos o ambientales, o ser parte del desarrollo normal. La definición estándar de epigenética requiere que estas alteraciones sean heredables [3] [4] en la progenie de células u organismos.

El término también se refiere a los cambios en sí mismos: cambios funcionalmente relevantes en el genoma que no implican un cambio en la secuencia de nucleótidos. Ejemplos de mecanismos que producen tales cambios son la metilación del ADN y la modificación de histonas, cada una de las cuales altera la forma en que se expresan los genes sin alterar la secuencia de ADN subyacente. La expresión génica se puede controlar mediante la acción de proteínas represoras que se unen a regiones silenciadoras del ADN. Estos cambios epigenéticos pueden durar a través de divisiones celulares durante toda la vida de la célula, y también pueden durar varias generaciones, aunque no impliquen cambios en la secuencia de ADN subyacente del organismo [5]. En cambio, los factores no genéticos causan la genes del organismo para comportarse (o "expresarse") de manera diferente. [6]

Un ejemplo de un cambio epigenético en la biología eucariota es el proceso de diferenciación celular. Durante la morfogénesis, las células madre totipotentes se convierten en las diversas líneas celulares pluripotentes del embrión, que a su vez se convierten en células completamente diferenciadas. En otras palabras, a medida que un único óvulo fertilizado, el cigoto, continúa dividiéndose, las células hijas resultantes se transforman en todos los diferentes tipos de células de un organismo, incluidas las neuronas, las células musculares, el epitelio, el endotelio de los vasos sanguíneos, etc. activando algunos genes mientras inhibe la expresión de otros. [7]

Históricamente, algunos fenómenos no necesariamente hereditarios también se han descrito como epigenéticos. Por ejemplo, el término "epigenético" se ha utilizado para describir cualquier modificación de regiones cromosómicas, especialmente modificaciones de histonas, sean o no estos cambios hereditarios o asociados con un fenotipo. La definición de consenso ahora requiere que un rasgo sea heredable para que se considere epigenético. [4]


Los gemelos idénticos pueden compartir más que genes idénticos

Un grupo internacional de investigadores ha descubierto un nuevo fenómeno que ocurre en gemelos idénticos: independientemente de sus genes idénticos, comparten un nivel adicional de similitud molecular que influye en sus características biológicas. Los investigadores proponen un mecanismo para explicar el nivel adicional de similitud y mostrar que está asociado con el riesgo de cáncer en la edad adulta. Los resultados aparecen en la revista Biología del genoma.

"Las características de un individuo dependen no solo de los genes heredados de los padres, sino también de la epigenética, que se refiere a los mecanismos moleculares que determinan qué genes se activarán o desactivarán en diferentes tipos de células. Si vemos el ADN de uno como el hardware de la computadora, La epigenética es el software que determina lo que puede hacer la computadora ", dijo el autor principal, el Dr. Robert A. Waterland, profesor asociado de pediatría: nutrición en el Centro de Investigación de Nutrición Infantil del USDA / ARS y el Texas Children's Hospital y de genética molecular y humana en Baylor. Colegio de Medicina.

La epigenética funciona agregando o eliminando etiquetas químicas a los genes para marcar cuáles deben usarse en diferentes tipos de células. Una de las etiquetas mejor estudiadas, conocida por desempeñar un papel importante en el desarrollo y el cáncer, es el grupo químico de metilo. Aquí, en un gran grupo de pares de gemelos idénticos y fraternos, Waterland y sus colegas estudiaron un grupo de genes llamados epialélicos metaestables. El trabajo anterior indicó que las etiquetas de metilo se agregan aleatoriamente a epiallelos metaestables durante el desarrollo embrionario temprano y se mantienen durante toda la vida.

"Esperábamos que los patrones de etiquetas de metilo agregadas a epiallelos metaestables fueran igualmente aleatorios en gemelos idénticos y gemelos fraternos", dijo Waterland. "En cambio, encontramos que los patrones de metilación coincidían casi perfectamente en gemelos idénticos, un grado de similitud que no podría ser explicado por los gemelos que comparten el mismo ADN. A este fenómeno lo llamamos 'supersimilitud epigenética'".

Los gemelos idénticos se forman cuando el embrión muy temprano, esencialmente una bola de células, se divide en dos partes y cada una continúa desarrollándose hasta convertirse en un ser humano separado. Los autores propusieron y probaron un modelo simple para explicar la supersimilitud epigenética.

"Si, en este grupo de genes, los marcadores epigenéticos se establecen antes de que el embrión se divida en dos, entonces los marcadores serán los mismos en ambos gemelos", dijo Waterland. "En esencia, ambos gemelos heredan una memoria molecular íntima de su legado de desarrollo compartido como un solo individuo. Por otro lado, los genes en los que se establecen marcadores epigenéticos después de la división del embrión pueden tener mayores diferencias epigenéticas entre los dos gemelos".

La supersimilitud epigenética parece ocurrir en un grupo relativamente pequeño de genes, pero, como descubrieron los investigadores, muchos de ellos están asociados con el cáncer. Para probar si estos marcadores epigenéticos podrían afectar el riesgo de cáncer, los científicos de Houston se asociaron con epidemiólogos del cáncer que dirigían el Estudio de cohorte colaborativo de Melbourne del Cancer Council Victoria en Melbourne, Australia. En la década de 1990, este gran estudio se estableció para evaluar diferentes factores de riesgo de cáncer.

"Al analizar muestras de ADN de sangre periférica de adultos sanos en nuestro estudio, hemos podido demostrar que la metilación en genes epigenéticamente supersimilares se asocia con el riesgo de desarrollar posteriormente varios tipos de cáncer, incluidos el cáncer de pulmón, próstata y colorrectal", dijo el Dr. Roger Milne, profesor asociado y director de Epidemiología del Cáncer del Cancer Council Victoria y autor del estudio.

Este estudio muestra que, a nivel epigenético, los gemelos idénticos son más similares entre sí de lo que se reconocía anteriormente.

"Nuestros hallazgos deberían impulsar una reevaluación de estudios genéticos previos en gemelos", dijo Waterland. "Durante décadas, los investigadores han estudiado gemelos genéticamente idénticos para estimar qué proporción de riesgo de enfermedad está determinada por los genes. En la medida en que la supersimilitud epigenética afecta el riesgo de enfermedad, como indican nuestros resultados, las estimaciones de riesgo genético basadas en estudios de gemelos se han inflado. "


¿Existen estudios de diferencias epigenéticas entre gemelos durante su vida útil? - biología

LEER: Artículos en este paquete

ESCRIBIR: Explique cómo la epigenética explica cómo los gemelos idénticos criados por separado se desarrollan como individuos. ¿Seguirán luciendo idénticos? ¿Por qué o por qué no?

Haga referencia al papel de la nutrición, por ejemplo.

Entonces, en su opinión, ¿es la NATURALEZA o la NUTRICIÓN lo que más afecta al desarrollo humano?

Solíamos pensar que el epigenoma de un nuevo embrión se borraba por completo y se reconstruía desde cero. Pero esto no es del todo cierto. Algunas etiquetas epigenéticas permanecen en su lugar a medida que la información genética pasa de generación en generación, un proceso llamado herencia epigenética.

La herencia epigenética es un hallazgo poco convencional. Va en contra de la idea de que la herencia se produce solo a través del código de ADN que pasa de padres a hijos. Significa que las experiencias de los padres, en forma de etiquetas epigenéticas, pueden transmitirse a las generaciones futuras.

Por poco convencional que sea, hay pocas dudas de que la herencia epigenética es real. De hecho, explica algunos patrones extraños de herencia que los genetistas han estado desconcertados durante décadas.

Superar la barrera de la reprogramación

La mayoría de los organismos complejos se desarrollan a partir de células reproductoras especializadas (óvulos y espermatozoides en animales). Dos células reproductoras se encuentran, luego crecen y se dividen para formar cada tipo de célula en el organismo adulto. Para que ocurra este proceso, el epigenoma debe borrarse mediante un proceso llamado "reprogramación".

La reprogramación es importante porque los óvulos y los espermatozoides se desarrollan a partir de células especializadas con perfiles de expresión génica estables. En otras palabras, su información genética está marcada con etiquetas epigenéticas. Antes de que el nuevo organismo pueda convertirse en un embrión sano, se deben borrar las etiquetas epigenéticas.

En ciertos momentos durante el desarrollo (el tiempo varía entre las especies), la maquinaria celular especializada rastrea el genoma y borra sus etiquetas epigenéticas para devolver las células a una "pizarra en blanco" genética. Sin embargo, para una pequeña minoría de genes, las etiquetas epigenéticas atraviesan este proceso y pasan sin cambios de padres a hijos.

La reprogramación restablece el epigenoma del embrión temprano para que pueda formar todos los tipos de células del cuerpo. Para pasar a la siguiente generación, las etiquetas epigenéticas deben evitar borrarse durante la reprogramación.

En los mamíferos, aproximadamente el 1% de los genes escapan a la reprogramación epigenética a través de un proceso llamado Imprinting.

Evitando las células reproductoras

Las marcas epigenéticas pueden pasar de padres a hijos de una manera que pasa por alto por completo el óvulo o el esperma, evitando así la purga epigenética que ocurre durante el desarrollo temprano.

A la mayoría de nosotros nos enseñaron que nuestros rasgos están codificados en el ADN que pasa de padres a hijos. La información emergente sobre la epigenética puede llevarnos a una nueva comprensión de qué es la herencia.

Comportamiento de crianza en ratas
Los cachorros de rata que reciben mucha o poca crianza de sus madres desarrollan diferencias epigenéticas que afectan su respuesta al estrés más adelante en la vida. Cuando las hembras se convierten en madres, las que reciben una atención de alta calidad se convierten en madres muy cariñosas. Y las que recibieron una atención de baja calidad se convierten en madres de baja crianza. El comportamiento de crianza en sí mismo transmite información epigenética al ADN de los cachorros, sin pasar por el óvulo o el esperma.

Diabetes gestacional
Los mamíferos pueden experimentar un tipo de diabetes provocada por hormonas durante el embarazo, conocida como diabetes gestacional. Cuando la madre tiene diabetes gestacional, el feto en desarrollo está expuesto a niveles elevados de azúcar glucosa. Los niveles altos de glucosa desencadenan cambios epigenéticos en el ADN de la hija, lo que aumenta la probabilidad de que ella misma desarrolle diabetes gestacional.

Ejemplos de herencia epigenética

No hay duda de que la herencia epigenética ocurre en plantas y hongos. También existe un buen caso de herencia epigenética en invertebrados. Si bien muchos investigadores siguen siendo escépticos sobre la posibilidad de herencia epigenética en los mamíferos, existe alguna evidencia de que podría estar sucediendo.

El lino de sapo común y el lino de sapo pelórico son idénticos en todos los sentidos, excepto por la forma de sus flores. Son dos variantes de la misma planta con una diferencia en un gen. Pero no es una diferencia en el código de ADN. Es una diferencia epigenética. Y el lino de sapo pelórico puede transmitir esta "epimutación" a su descendencia.

(Raphanus raphanistrum)

Cuando las plantas de rábano son atacadas por las orugas, producen sustancias químicas desagradables y desarrollan espinas protectoras. La descendencia de los rábanos dañados por orugas también produce estas defensas, incluso cuando viven en un entorno libre de orugas. La evidencia de la herencia epigenética en este caso es indirecta, aunque es muy probable que la información pase de padres a hijos a través de las células reproductoras.

Las pulgas de agua hembras responden a las señales químicas de sus depredadores mediante el desarrollo de cascos protectores. Las crías de pulgas de agua con casco también nacen con cascos, incluso en ausencia de señales de depredadores. Este efecto continúa hasta la próxima generación, aunque los cascos de los nietos son mucho más pequeños.

Vinclozolin es un fungicida comúnmente utilizado en plantas de uva. Alimentar con vinclozolina a ratas preñadas provoca cambios epigenéticos de por vida en las crías. En la edad adulta, la descendencia masculina tiene un recuento bajo de espermatozoides, baja fertilidad y una serie de estados patológicos que incluyen enfermedades de la próstata y los riñones. Los bisnietos de los cachorros machos expuestos también tienen recuentos de espermatozoides bajos.

Dos líneas de evidencia en este caso apoyan la herencia epigenética. Primero, el bajo recuento de espermatozoides persistió hasta la tercera generación. En segundo lugar, los espermatozoides tenían un nivel anormalmente alto de etiquetas metílicas (un tipo de etiqueta epigenética que generalmente silencia los genes). Este es el mejor caso de herencia epigenética en mamíferos hasta la fecha (febrero de 2009).

Defender la herencia epigenética en humanos sigue siendo un desafío especial.

- Los seres humanos tienen una vida útil prolongada, por lo que el seguimiento de varias generaciones lleva mucho tiempo.
- Los seres humanos tienen una mayor diversidad genética que las cepas de animales de laboratorio, lo que dificulta descartar diferencias genéticas
- Las consideraciones éticas limitan la cantidad de manipulación experimental que puede tener lugar.

Pero tenemos algunas pistas que sugieren que podría estar sucediendo.

Los genetistas analizaron 200 años de registros de cosecha de un pequeño pueblo de Suecia. Vieron una conexión entre la disponibilidad de alimentos (cosechas grandes o pequeñas) en una generación y la incidencia de diabetes y enfermedades cardíacas en generaciones posteriores.

La cantidad de comida que un abuelo tenía que comer entre los 9 y los 12 años era especialmente importante. Esto es cuando los niños pasan por el período de crecimiento lento (SGP) y forman las células que darán lugar a los espermatozoides. A medida que se forman estas células, el epigenoma se copia junto con el ADN. Dado que los componentes básicos del epigenoma provienen de la comida que come un niño, su dieta podría afectar la fidelidad con la que se copia el epigenoma. El epigenoma puede representar una instantánea del entorno del niño que puede pasar a través del esperma a las generaciones futuras.

Los desafíos de probar la herencia epigenética

Probar la herencia epigenética no siempre es sencillo. Para proporcionar un caso hermético para la herencia epigenética, los investigadores deben:

· Descartar la posibilidad de cambios genéticos
En organismos con genomas más grandes, una sola mutación puede esconderse como una aguja en un pajar.

· Demuestre que el efecto epigenético puede pasar a través de suficientes generaciones para descartar la posibilidad de exposición directa.
En una madre embarazada, tres generaciones están directamente expuestas a las mismas condiciones ambientales al mismo tiempo. Un efecto epigenético que continúa hasta la cuarta generación podría ser heredado y no debido a la exposición directa.

Los investigadores enfrentan el desafío adicional de que los cambios epigenéticos son transitorios por naturaleza. Es decir, el epigenoma cambia más rápidamente que el código de ADN relativamente fijo. Un cambio epigenético que fue provocado por las condiciones ambientales puede revertirse cuando las condiciones ambientales cambien nuevamente.

Tres generaciones a la vez están expuestas a las mismas condiciones ambientales (dieta, toxinas, hormonas, etc.). Para proporcionar un caso convincente de herencia epigenética, se debe observar un cambio epigenético en la cuarta generación.

Implicaciones para la evolución

La herencia epigenética agrega otra dimensión a la imagen moderna de la evolución. El genoma cambia lentamente, a través de procesos de mutación aleatoria y selección natural. Se necesitan muchas generaciones para que un rasgo genético se vuelva común en una población. El epigenoma, por otro lado, puede cambiar rápidamente en respuesta a las señales del entorno. Y los cambios epigenéticos pueden ocurrir en muchas personas a la vez. A través de la herencia epigenética, algunas de las experiencias de los padres pueden pasar a las generaciones futuras. Al mismo tiempo, el epigenoma permanece flexible a medida que las condiciones ambientales continúan cambiando. La herencia epigenética puede permitir que un organismo ajuste continuamente su expresión genética para adaptarse a su entorno, sin cambiar su código de ADN.

El epigenoma aprende de sus experiencias

Las etiquetas epigenéticas actúan como una especie de memoria celular. El perfil epigenético de una célula, una colección de etiquetas que le dicen a los genes si deben estar activados o desactivados, es la suma de las señales que ha recibido durante su vida.

El epigenoma cambiante informa la expresión genética

A medida que un óvulo fertilizado se convierte en un bebé, decenas de señales recibidas durante días, semanas y meses provocan cambios incrementales en los patrones de expresión genética. Las etiquetas epigenéticas registran las experiencias de la célula en el ADN, lo que ayuda a estabilizar la expresión génica. Cada señal apaga algunos genes y activa otros mientras empuja a una célula hacia su destino final. Diferentes experiencias hacen que los perfiles epigenéticos de cada tipo de célula se vuelvan cada vez más diferentes con el tiempo. Al final, se forman cientos de tipos de células, cada uno con una identidad distinta y una función especializada.

Incluso en células diferenciadas, las señales ajustan las funciones celulares a través de cambios en la expresión génica. Un epigenoma flexible nos permite adaptarnos a los cambios en el mundo que nos rodea y aprender de nuestras experiencias.

Al principio del desarrollo, los genes están "preparados" como corredores en los bloques de salida, listos para entrar en acción.

En una célula diferenciada, solo del 10 al 20% de los genes están activos. Diferentes conjuntos de genes activos hacen que una célula de la piel sea diferente de una célula del cerebro.

Las señales ambientales como la dieta y el estrés pueden desencadenar cambios en la expresión genética. La flexibilidad epigenética también es importante para formar nuevos recuerdos.

Las células escuchan señales

El epigenoma cambia en respuesta a las señales. Las señales provienen del interior de la celda, de las celdas vecinas o del mundo exterior (entorno).

Temprano en el desarrollo, la mayoría de las señales provienen del interior de las células o de las células vecinas. La nutrición de la mamá también es importante en esta etapa. La comida que ella trae a su cuerpo forma los componentes básicos para dar forma al feto en crecimiento y su epigenoma en desarrollo. Otros tipos de señales, como las hormonas del estrés, también pueden viajar de la madre al feto.

Después del nacimiento y mientras la vida continúa , una variedad más amplia de factores ambientales comienza a desempeñar un papel en la configuración del epigenoma. Las interacciones sociales, la actividad física, la dieta y otros factores generan señales que viajan de una célula a otra por todo el cuerpo. Al igual que en el desarrollo temprano, las señales del interior del cuerpo continúan siendo importantes para muchos procesos, incluido el crecimiento físico y el aprendizaje. Las señales hormonales desencadenan grandes cambios en la pubertad.

Incluso en la vejez , las células continúan escuchando señales. Las señales ambientales desencadenan cambios en el epigenoma, lo que permite que las células respondan dinámicamente al mundo exterior. Las señales internas dirigen las actividades que son necesarias para el mantenimiento del cuerpo, como reponer las células sanguíneas y la piel, y reparar los tejidos y órganos dañados. Durante estos procesos, al igual que durante el desarrollo embrionario, las experiencias de la célula se transfieren al epigenoma, donde se apagan y activan conjuntos específicos de genes.

Hay muchos tipos de señales

Las proteínas llevan señales al ADN

Una vez que una señal llega a una célula, las proteínas transportan información al interior. Al igual que los corredores en una carrera de relevos, las proteínas se transmiten información entre sí. Los detalles de las proteínas involucradas y cómo funcionan difieren, según la señal y el tipo de célula. Pero la idea básica es universal.

En última instancia, la información se transmite a una proteína reguladora de genes que se adhiere a una secuencia específica de letras en el ADN.

Las proteínas reguladoras de genes tienen dos funciones

1. ENCENDER O APAGAR GENES ESPECÍFICOS

Una proteína reguladora de genes se une a una secuencia específica de ADN en uno o más genes. Una vez allí, actúa como un interruptor, activando genes o desactivándolos.

2. RECLUTAR ENZIMAS QUE AGREGAN Y QUITAN ETIQUETAS EPIGENÉTICAS

Las proteínas reguladoras de genes también reclutan enzimas que agregan o eliminan etiquetas epigenéticas. Las enzimas agregan etiquetas epigenéticas al ADN, las histonas o ambos.

Las etiquetas epigenéticas le dan a la célula una forma de "recordar" a largo plazo lo que deberían estar haciendo sus genes.

Las experiencias se transmiten a las células hijas

A medida que las células crecen y se dividen, la maquinaria celular copia fielmente las etiquetas epigenéticas junto con el ADN. Esto es especialmente importante durante el desarrollo embrionario, ya que las experiencias pasadas informan las opciones futuras. Una célula debe "saber" primero que es una célula del ojo antes de poder decidir si se convierte en parte del cristalino o de la córnea. El epigenoma permite que las células recuerden sus experiencias pasadas mucho después de que las señales se desvanezcan.

Utilizando las hebras de ADN originales como plantilla, las enzimas que copian metilo unen etiquetas de metilo a las copias de ADN recién replicadas. Se pasará una hebra de ADN original y una copia a cada célula hija.

Perspectivas de gemelos idénticos

Debido a que los gemelos idénticos se desarrollan a partir de un solo óvulo fertilizado, tienen el mismo genoma. Entonces, cualquier diferencia entre gemelos se debe a su entorno, no a la genética. Estudios recientes han demostrado que muchas diferencias inducidas por el medio ambiente se reflejan en el epigenoma.

Los pares de cromosomas 3 de cada conjunto de gemelos se superponen digitalmente. Las etiquetas epigenéticas de un gemelo se tiñen de rojo y las del otro gemelo se tiñen de verde. Cuando el rojo y el verde se superponen, esa región se muestra amarilla. Los gemelos de 50 años tienen más etiquetas epigenéticas en diferentes lugares que los gemelos de 3 años.

La información que obtenemos al estudiar a los gemelos nos ayuda a comprender mejor cómo la naturaleza y la crianza trabajan juntas. Durante más de un siglo, los investigadores han comparado las características de los gemelos en un esfuerzo por determinar hasta qué punto se heredan ciertos rasgos, como el color de los ojos, y qué rasgos se aprenden del entorno, como el lenguaje. Habitualmente en el campo de la genética del comportamiento, los estudios de gemelos clásicos han identificado una serie de rasgos de comportamiento y enfermedades que probablemente tengan un componente genético, y otros que están más fuertemente influenciados por el medio ambiente.

Dependiendo del estudio y el rasgo particular de interés, se recopilan y comparan datos de gemelos idénticos o fraternos que se han criado juntos o separados. Encontrar similitudes y diferencias entre estos conjuntos de gemelos es el comienzo para determinar el grado en que la naturaleza y el medio ambiente juegan un papel en el rasgo de interés.

Los estudios de gemelos han identificado algunos rasgos que tienen un fuerte componente genético, incluidas las discapacidades de lectura como la dislexia. Es más probable que otros rasgos, como la artritis, estén influenciados por el medio ambiente.

Los estudios de gemelos revelan contribuciones genéticas y ambientales

Los gemelos comparten los mismos genes, pero sus entornos se vuelven más diferentes a medida que envejecen. Este aspecto único de los gemelos los convierte en un modelo excelente para comprender cómo los genes y el medio ambiente contribuyen a ciertos rasgos, especialmente comportamientos complejos y enfermedades.

Por ejemplo, cuando solo un gemelo contrae una enfermedad, los investigadores pueden buscar elementos en el entorno de los gemelos que sean diferentes. O cuando ambos gemelos contraen una enfermedad, los investigadores pueden buscar elementos genéticos compartidos entre pares de gemelos similares. Estos tipos de datos son especialmente poderosos cuando se recopilan de un gran número de gemelos. Dichos estudios pueden ayudar a identificar el mecanismo molecular de una enfermedad y determinar el alcance de la influencia ambiental, lo que podría conducir a la prevención y el tratamiento de enfermedades complejas.

Para ilustrar, para los gemelos con esquizofrenia, el 50% de los gemelos idénticos comparten la enfermedad, mientras que solo el 10-15% de los gemelos fraternos lo hacen. Esta diferencia es evidencia de un fuerte componente genético en la susceptibilidad a la esquizofrenia. Sin embargo, el hecho de que ambos gemelos idénticos en un par no desarrollen la enfermedad el 100% de las veces indica que hay otros factores involucrados.

Los gemelos idénticos (izquierda) comparten todos sus genes y su entorno familiar. Los gemelos fraternos (derecha) también comparten su entorno familiar, pero solo la mitad de sus genes. Entonces, una mayor similitud entre gemelos idénticos para un rasgo particular en comparación con los gemelos fraternos proporciona evidencia de que los factores genéticos juegan un papel.

Comparación de gemelos idénticos y fraternos: un mayor porcentaje de incidencia de enfermedad en ambos gemelos idénticos es la primera indicación de un componente genético. Los porcentajes inferiores al 100% en gemelos idénticos indican que el ADN por sí solo no determina la susceptibilidad a la enfermedad.

A diferencia del comportamiento o el estrés, la dieta es uno de los factores ambientales más fáciles de estudiar y, por lo tanto, mejor comprendidos en el cambio epigenético.

Los nutrientes que extraemos de los alimentos ingresan a las vías metabólicas donde se manipulan, modifican y moldean en moléculas que el cuerpo puede usar. Una de esas vías es responsable de producir grupos metilo, importantes etiquetas epigenéticas que silencian los genes.

Los nutrientes familiares como el ácido fólico, las vitaminas B y SAM-e (S-adenosil metionina, un suplemento popular de venta libre) son componentes clave de esta vía de fabricación de metilo. Las dietas ricas en estos nutrientes donantes de metilo pueden alterar rápidamente la expresión génica, especialmente durante el desarrollo temprano, cuando el epigenoma se está estableciendo por primera vez.

Los nutrientes de nuestros alimentos se canalizan hacia una vía bioquímica que extrae los grupos metilo y luego los une a nuestro ADN.

La dieta durante el desarrollo temprano puede tener efectos duraderos

La dieta de su madre durante el embarazo y su dieta cuando era un bebé pueden afectar su epigenoma de maneras que se adhieren a usted hasta la edad adulta. Los estudios en animales han demostrado que una dieta con muy poco folato o colina donante de metilo antes o justo después del nacimiento hace que ciertas regiones del genoma estén submetiladas de por vida.

También para los adultos, una dieta deficiente en metilo conduce a una disminución en la metilación del ADN, pero los cambios son reversibles cuando se agrega metilo nuevamente a la dieta.

Los experimentos en ratones muestran cuán importante es la dieta de una madre en la formación del epigenoma de su descendencia. Todos los mamíferos tienen un gen llamado agutí . Cuando un raton agutí El gen está completamente sin metilar, su pelaje es amarillo y es obeso y propenso a la diabetes y al cáncer. Cuando el agutí El gen está metilado (como en los ratones normales), el color del pelaje es marrón y el ratón tiene un riesgo de enfermedad bajo. Los ratones amarillos gordos y los ratones marrones delgados son genéticamente idénticos. Los ratones gordos amarillos son diferentes porque tienen una "mutación" epigenética.

Cuando los investigadores alimentaron a ratones amarillos preñados con una dieta rica en metilo, la mayoría de sus cachorros eran marrones y se mantuvieron saludables de por vida. Estos resultados muestran que el medio ambiente en el útero influye en la salud de los adultos. En otras palabras, nuestra salud no solo está determinada por lo que comemos, sino también por lo que comieron nuestros padres.

De toxinas y suplementos

Foto cortesía de Randy L. Jirtle, PhD

Las sustancias químicas que ingresan a nuestro cuerpo también pueden afectar el epigenoma. El bisfenol A (BPA) es un compuesto que se utiliza para fabricar plástico de policarbonato. Se encuentra en muchos productos de consumo, incluidas botellas de agua y latas. En 2008 se publicaron informes controvertidos que cuestionaban la seguridad del BPA, lo que llevó a algunos fabricantes a dejar de usar el químico.

En el laboratorio, el BPA parece reducir la metilación del gen agouti. En la cepa de ratones que se estudió, las madres amarillas dan a luz crías con una variedad de colores de pelaje que van desde el amarillo al marrón. Cuando las madres fueron alimentadas con BPA, sus bebés tenían más probabilidades de ser amarillos y obesos, como el que se muestra a la izquierda.

Sin embargo, cuando las madres se alimentaban con BPA junto con alimentos ricos en metilo, era más probable que las crías fueran morenas y saludables, como la de la derecha. La suplementación de nutrientes maternos había contrarrestado los efectos negativos de la exposición.

Entonces, si la dieta de una madre embarazada puede afectar el resultado epigenético del niño, ¿puede la dieta de papá hacer lo mismo? Posiblemente, según los científicos que profundizaron en los registros históricos bien conservados de las cosechas anuales de una pequeña comunidad sueca.

Estos registros mostraron que la disponibilidad de alimentos entre las edades de nueve y doce años para el abuelo paterno afectó la vida útil de sus nietos. Pero no de la forma en que piensas.

La escasez de alimentos para el abuelo se asoció con una mayor esperanza de vida de sus nietos. La abundancia de alimentos, por otro lado, se asoció con una esperanza de vida mucho más corta de los nietos. La muerte prematura fue el resultado de diabetes o enfermedad cardíaca. ¿Podría ser que durante este período crítico de desarrollo para el abuelo, los mecanismos epigenéticos estén "capturando" información nutricional sobre el medio ambiente para transmitirla a la siguiente generación?

Abundancia de alimentos para el abuelo
se asoció con una reducción
esperanza de vida de sus nietos.

El campo emergente de la nutrigenómica

A medida que comprendamos mejor las conexiones entre la dieta y el epigenoma, surge la oportunidad para las aplicaciones clínicas. Así como el mapeo de nuestras variaciones genéticas nos da una ventana a nuestras necesidades médicas personalizadas, también podría hacerlo un perfil del epigenoma único de uno.

Formado a través de una vida de experiencias que comienzan en el útero, nuestro epigenoma puede proporcionar una gran cantidad de información sobre cómo comer mejor. Ingrese al campo futuro de la nutrigenómica, donde los nutricionistas analizan su patrón de metilación y diseñan un plan de nutrición personalizado. Si bien aún no hemos llegado a ese punto, su médico ya puede decirle mucho sobre el riesgo de su enfermedad al observar su historial de salud familiar.

La jalea real es una sustancia compleja rica en proteínas secretada por las glándulas de la cabeza de las abejas obreras. Una larva destinada a convertirse en reina se alimenta con grandes cantidades de jalea real dentro de un compartimento llamado copa reina.

Las larvas que se convierten en obreras y reinas son genéticamente idénticas. Pero debido a su dieta de jalea real, la reina desarrollará ovarios y un abdomen más grande para la puesta de huevos, mientras que la obrera estará estéril. También desarrollará comportamientos de reinas: los instintos para matar reinas rivales, emitir sonidos de comunicación conocidos como "piping" y realizar "vuelos de apareamiento". La reina solo se alimenta con jalea real durante toda su vida.

En una serie de experimentos, los científicos determinaron que la jalea real silencia un gen clave ( Dnmt3 ), que codifica una enzima que silencia un grupo de genes reinas. Cuando Dnmt3 se activa, los genes de la reina se silencian epigenéticamente y las larvas se convierten en la variedad "trabajadora" predeterminada. Pero cuando la jalea real se vuelve Dnmt3 "off," the queen genes jump into action, turning the larvae into queens.

Queen Bee Larvae: Queens are raised in specially constructed cells called "queen cups," which are filled with royal jelly.


Twins become more different as they age

The differences in identical twins increase with age, say researchers at the Spanish National Cancer Center in Madrid.

Geneticists told the Washington Post the findings bolster the fledgling research field epigenetics, which examines how environmental factors and life experiences may alter a person's DNA.

Spanish researchers, who studied the DNA of more than 40 sets of identical twins, examined processes that activate or deactivate genes.

Reporting in the Proceedings of the National Academy of Sciences, the team said differences between twins, which are very small when they are young, increase as they age.

Scientists also found the differences between twins who were raised apart are greater than those who were reared together.

"Both nature and nurture are acting on these twins," Spanish researcher Manel Esteller said. "Epigenetics is the bridge or the interplay between them."

"This could lead to far-reaching revelations about how our environment breeds predispositions for lots of diseases, like diabetes, cancer and heart disease," John Hopkins Professor Stephen Baylin said.


Referencias

Hemminki, K., Lorenzo Bermejo, J. & Forsti, A. The balance between heritable and environmental aetiology of human disease. Nature Rev. Genet. 7, 958–965 (2006).

Taubes, G. Epidemiology faces its limits. Ciencias 269, 164–169 (1995).

Austin, J. Schizophrenia: an update and review. J. Genet. Couns. 14, 329–340 (2005).

Kendler, K. S. & Baker, J. H. Genetic influences on measures of the environment: a systematic review. Psychol. Medicina. 37, 615–626 (2007).

Alberg, A. J. & Samet, J. M. Epidemiology of lung cancer. Pecho 123, 21S–49S (2003).

Kendler, K. S., Thornton, L. M. & Pedersen, N. L. Tobacco consumption in Swedish twins reared apart and reared together. Arco. Gen. Psychiatry 57, 886–892 (2000).

Kendler, K. S. & Karkowski-Shuman, L. Stressful life events and genetic liability to major depression: genetic control of exposure to the environment? Psychol. Medicina. 27, 539–547 (1997).

Plomin, R. & Daniels, D. Why are children in the same family so different from one another? Behav. Brain Sci. 14, 373–427 (1987).

Plomin, R. Environment and genes. Determinants of behavior. Soy. Psychol. 44, 105–111 (1989).

Bouchard, T. J. Jr & McGue, M. Genetic and environmental influences on human psychological differences. J. Neurobiol. 54, 4–45 (2003).

Lichtenstein, P. et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer — analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N. Engl. J. Med. 343, 78–85 (2000).

Harris, J. R. The Nurture Assumption: Why Children Turn Out the Way They Do 462 (Touchstone, 1999).

Turkheimer, E. & Waldron, M. Nonshared environment: a theoretical, methodological, and quantitative review. Psychol. Toro. 126, 78–108 (2000).

Gartner, K. & Baunack, E. Is the similarity of monozygotic twins due to genetic factors alone? Naturaleza 292, 646–647 (1981). In this study, the phenotypic variation among isogenic monozygotic twins in mice was compared with that of dizygotic twins, and the authors concluded that a significant proportion of phenotypic variation cannot be explained by DNA sequences and environmental factors.

Edwards, J. L. et al. Cloning adult farm animals: a review of the possibilities and problems associated with somatic cell nuclear transfer. Soy. J. Reprod. Immunol. 50, 113–123 (2003).

Rhind, S. M. et al. Cloned lambs — lessons from pathology. Nature Biotechnol. 21, 744–745 (2003).

Yanagimachi, R. Cloning: experience from the mouse and other animals. Mol. Celda. Endocrinol. 187, 241–248 (2002).

Martin, N., Boomsma, D. & Machin, G. A twin-pronged attack on complex traits. Nature Genet. 17, 387–392 (1997).

Boomsma, D., Busjahn, A. & Peltonen, L. Classical twin studies and beyond. Nature Rev. Genet. 3, 872–882 (2002).

Jockin, V., McGue, M. & Lykken, D. T. Personality and divorce: a genetic analysis. J. Pers. Soc. Psychol. 71, 288–299 (1996).

Turkheimer, E., Haley, A., Waldron, M., D'Onofrio, B. & Gottesman, I. I. Socioeconomic status modifies heritability of IQ in young children. Psychol. Sci. 14, 623–628 (2003).

Visscher, P. M., Hill, W. G. & Wray, N. R. Heritability in the genomics era — concepts and misconceptions. Nature Rev. Genet. 9, 255–266 (2008). This paper discusses the complexities in interpreting heritability.

Heath, A. C., Eaves, L. J. & Martin, N. G. Interaction of marital status and genetic risk for symptoms of depression. Twin Res. 1, 119–122 (1998).

Stokstad, E. Biophysics: DNA on the big screen. Ciencias 275, 1882 (1997).

Gottesman, I. I. Twins: en route to QTLs for cognition. Ciencias 276, 1522–1523 (1997).

Maher, B. Personal genomes: the case of the missing heritability. Naturaleza 456, 18–21 (2008).

Feuk, L., Carson, A. R. & Scherer, S. W. Structural variation in the human genome. Nature Rev. Genet. 7, 85–97 (2006).

Frazer, K. A., Murray, S. S., Schork, N. J. & Topol, E. J. Human genetic variation and its contribution to complex traits. Nature Rev. Genet. 10, 241–251 (2009).

Vogel, F. & Motulsky, A. Human Genetics: Problems and Approaches 851 (Springer, 1997).

Richards, E. J. Inherited epigenetic variation — revisiting soft inheritance. Nature Rev. Genet. 7, 395–401 (2006). This review provides an informative and balanced summary of epigenetic heritability across generations and its possible role in evolution.

Jirtle, R. L. & Skinner, M. K. Environmental epigenomics and disease susceptibility. Nature Rev. Genet. 8, 253–262 (2007). This review summarizes the evidence that environmental factors can change the epigenetic regulation of genes, as well as that certain environmentally induced epigenetic modifications can be heritable.

Weaver, I. C. et al. Epigenetic programming by maternal behavior. Nature Neurosci. 7, 847–854 (2004).

Collins, A. et al. Exercise improves cognitive responses to psychological stress through enhancement of epigenetic mechanisms and gene expression in the dentate gyrus. Más uno 4, e4330 (2009).

Fagiolini, M., Jensen, C. L. & Champagne, F. A. Epigenetic influences on brain development and plasticity. Curr. Opin. Neurobiol. 19, 207–212 (2009).

Ushijima, T. et al. Fidelity of the methylation pattern and its variation in the genome. Genome Res. 13, 868–874 (2003).

Wong, A. H., Gottesman, I. I. & Petronis, A. Phenotypic differences in genetically identical organisms: the epigenetic perspective. Tararear. Mol. Gineta. 14, R11–R18 (2005).

Bouchard, T. J. Jr, Lykken, D. T., McGue, M., Segal, N. L. & Tellegen, A. Sources of human psychological differences: the Minnesota Study of Twins Reared Apart. Ciencias 250, 223–228 (1990). This landmark study in human research challenges ideas about the importance of environment on several physical and psychological traits, which were investigated in pairs of monozygotic and dizygotic twins who had been reared apart and together.

Finch, C. E. & Kirkwood, T. Chance, Development, and Aging (Oxford Univ. Press, 2000).

Gartner, K. A third component causing random variability beside environment and genotype. A reason for the limited success of a 30 year long effort to standardize laboratory animals? Laboratorio. Anim. 24, 71–77 (1990).

Blewitt, M. E., Vickaryous, N. K., Paldi, A., Koseki, H. & Whitelaw, E. Dynamic reprogramming of DNA methylation at an epigenetically sensitive allele in mice. PLoS Genet. 2, e49 (2006).

Flanagan, J. M. et al. Intra- and interindividual epigenetic variation in human germ cells. Soy. J. Hum. Gineta. 79, 67–84 (2006).

Haaf, T. Methylation dynamics in the early mammalian embryo: implications of genome reprogramming defects for development. Curr. Cima. Microbiol. Immunol. 310, 13–22 (2006).

Mayer, W., Niveleau, A., Walter, J., Fundele, R. & Haaf, T. Demethylation of the zygotic paternal genome. Naturaleza 403, 501–502 (2000).

Rideout, W. M., Eggan, K. & Jaenisch, R. Nuclear cloning and epigenetic reprogramming of the genome. Ciencias 293, 1093–1098 (2001).

Kaminsky, Z. A. et al. DNA methylation profiles in monozygotic and dizygotic twins. Nature Genet. 41, 240–245 (2009).

Kerkel, K. et al. Genomic surveys by methylation-sensitive SNP analysis identify sequence-dependent allele-specific DNA methylation. Nature Genet. 40, 904–908 (2008).

Heijmans, B. T., Kremer, D., Tobi, E. W., Boomsma, D. I. & Slagboom, P. E. Heritable rather than age-related environmental and stochastic factors dominate variation in DNA methylation of the human IGF2/H19 lugar. Tararear. Mol. Gineta. 16, 547–554 (2007).

Hajkova, P. et al. Chromatin dynamics during epigenetic reprogramming in the mouse germ line. Naturaleza 452, 877–881 (2008).

Surani, M. A., Durcova-Hills, G., Hajkova, P., Hayashi, K. & Tee, W. W. Germ line, stem cells, and epigenetic reprogramming. Arb de resorte frío. Symp. Quant. Biol. 73, 9–15 (2008).

Johannes, F. et al. Assessing the impact of transgenerational epigenetic variation on complex traits. PLoS Genet. 5, e1000530 (2009).

Macleod, D., Clark, V. H. & Bird, A. Absence of genome-wide changes in DNA methylation during development of the zebrafish. Nature Genet. 23, 139–140 (1999).

Lane, N. et al. Resistance of IAPs to methylation reprogramming may provide a mechanism for epigenetic inheritance in the mouse. Génesis 35, 88–93 (2003).

Silva, A. J. & White, R. Inheritance of allelic blueprints for methylation patterns. Celda 54, 145–152 (1988).

Youngson, N. A. & Whitelaw, E. Transgenerational epigenetic effects. Annu. Rev. Genomics Hum. Gineta. 9, 233–257 (2008).

Chong, S., Youngson, N.A. & Whitelaw, E. Heritable germline epimutation is not the same as transgenerational epigenetic inheritance. Nature Genet. 39, 574–575 (2007).

Suter, C. M. & Martin, D. I. K. Inherited epimutation or a haplotypic basis for the propensity to silence? Nature Genet. 39, 573 (2007).

Suter, C. M. & Martin, D. I. K. Reply to “Heritable germline epimutation is not the same as transgenerational epigenetic inheritance”. Nature Genet. 39, 575–576 (2007).

Pilia, G. et al. Heritability of cardiovascular and personality traits in 6,148 Sardinians. PLoS Genet. 2, e132 (2006).

Hong, L. E. et al. Sensory gating endophenotype based on its neural oscillatory pattern and heritability estimate. Arco. Gen. Psychiatry 65, 1008–1016 (2008).

Allen, N. D., Norris, M. L. & Surani, M. A. Epigenetic control of transgene expression and imprinting by genotype-specific modifiers. Celda 61, 853–861 (1990).

Petronis, A. & Kennedy, J. L. Unstable genes — unstable mind? Soy. J. Psychiatry 152, 164–172 (1995).

Timshel, S., Therkildsen, C., Bendahl, P. O., Bernstein, I. & Nilbert, M. An effect from anticipation also in hereditary nonpolyposis colorectal cancer families without identified mutations. Cancer Epidemiol. 33, 231–234 (2009).

McFaul, C. D. et al. Anticipation in familial pancreatic cancer. Intestino 55, 252–258 (2006).

Petronis, A., Kennedy, J. L. & Paterson, A. D. Genetic anticipation: fact or artifact, genetics or epigenetics? Lanceta 350, 1403–1404 (1997).

Sollars, V. et al. Evidence for an epigenetic mechanism by which Hsp90 acts as a capacitor for morphological evolution. Nature Genet. 33, 70–74 (2003).

Jablonka, E. & Lamb, M.J. Precis of evolution in four dimensions. Behav. Brain Sci. 30, 353–365 365–389 (2007).

Pigliucci, M. Modelling phenotypic plasticity. II. Do genetic correlations matter? Herencia 77, 453–460 (1996).

Pal, C. & Miklos, I. Epigenetic inheritance, genetic assimilation and speciation. J. Theor. Biol. 200, 19–37 (1999).

De Vries, H. Species and Varieties: Their Origin by Mutation (Open Court, 1904).

Kuhn, T. S. La estructura de las revoluciones científicas 172 (Univ. Chicago Press, 1962).

Petronis, A. Human morbid genetics revisited: relevance of epigenetics. Trends Genet. 17, 142–146 (2001).

Pauling, L. et al. Sickle cell anemia, a molecular disease. Ciencias 109, 543–548 (1949).

Risch, N. Genetic linkage and complex diseases, with special reference to psychiatric disorders. Gineta. Epidemiol. 7, 3–16 17–45 (1990).

Laird, P. W. Principles and challenges of genome-wide DNA methylation analysis. Nature Rev. Genet. 11, 191–203 (2010).

Lister, R. y col. Los metilomas del ADN humano en la resolución de la base muestran diferencias epigenómicas generalizadas. Naturaleza 462, 315–322 (2009).


INTRODUCCIÓN

In 1865, Francis Galton wrote that twins offer a “means of distinguishing between the effects of tendencies received at birth, and of those that were imposed by the circumstances of their after lives in other words, between the effects of nature and nurture.”

The standard assumption of genetic studies on twins has been that greater disease concordance rates in monozygotic (MZ) versus dizygotic (DZ) twins is evidence for a genetic susceptibility component [Boomsma et al., 2002 Kato et al., 2005 ]. However, findings from recent clinical and molecular research have widened this narrow view. In this article, we review clinical studies of twins that have addressed nature versus nurture issues, and how these studies do not account for all the observed phenotype discordance among twin pairs. Next, we discuss epigenetic evidence that although MZ twins have the same or very similar DNA sequence, gene expression and DNA modification patterns can differ significantly. This challenges the conventional paradigm that MZ twins are identical genetic controls in which environment is the only differing variable [Cardno and Gottesman, 2000 ]. These new insights about epigenetic DNA modifications and their effects on gene expression and phenotype may increase our understanding of diverse phenotypes from personality traits to neuropsychiatric disease. The new paradigm is not one of nature versus nurture, but of a complex and dynamic interaction between DNA sequence, epigenetic DNA modifications, environment, gene expression, and environmental factors that all combine to influence phenotype.

These new insights about epigenetic DNA modifications and their effects on gene expression and phenotype may increase our understanding of diverse phenotypes from personality traits to neuropsychiatric disease. The new paradigm is not one of nature versus nurture, but of a complex and dynamic interaction between DNA sequence, epigenetic DNA modifications, environment, gene expression, and environmental factors that all combine to influence phenotype.

Classical Twin Study Designs: Genes and Environment

Over the last century, Galton's nature versus nurture dichotomy influenced classical twin studies by stimulating two categories of inquiry: (1) studies aimed at identifying environmental risk factors causing discordance between MZ twins [Kato et al., 2005 ], and (2) studies aimed at identifying genetic determinants of disease or other phenotypes. In the first category is the landmark Minnesota Study of Twins Reared Apart, which challenged the notion that environment plays a significant role in determining a wide variety of phenotypes [Bouchard et al., 1990 ]. Extensive physical and psychological evaluations of MZ and DZ twin pairs, some separated and raised apart since early childhood, were performed to quantify the degree of phenotypic discordance among MZ twin pairs [Bouchard et al., 1990 Markon et al., 2002 ]. The intraclass correlation of scores on numerous tests (R) within pairs of twins raised apart: MZA (RMZA) or raised together: MZT (RMZT) was expressed as a ratio (RMZA/RMZT). As expected, adult MZ twins were similar on many physiological and psychological traits. The surprising discovery was that for some phenotypes, this similarity was present to the same degree whether the MZ twins were raised together or not, suggesting that environmental factors had limited influence, at least in producing within-MZ-twin differences. For example, correlations within MZT and MZA twin pairs on personality measurements were almost identical (e.g., RMZA = 0.50 and RMZT = 0.49 on the Multidimensional Personality Questionnaire (MPQ)). los RMZA/RMZT ratio for the MPQ was 1.02, compared with 1.01 for fingerprint ridge counts.

Other studies have explored the role of prenatal and postnatal environmental influences on neuropsychiatric disease penetrance. For example, Torrey et al. 1994 studied MZ twin pairs discordant for schizophrenia and found that only 30% of the MZ twin pairs had neurological or behavioral differences by the age of 5. These results suggest that while significant prenatal and neonatal events may have an influence on adult-onset schizophrenia, these events cannot entirely account for the discordance in diagnosis [Torrey et al., 1994 ]. The alternate hypothesis is that factors other than DNA sequence and major environmental events affect susceptibility to diseases such as schizophrenia.

Twin studies aimed at determining the magnitude of genetic influence on disease susceptibility have often relied on quantitative estimates of heritability: the proportion of total phenotypic variation attributable to additive genetic effects. Heritability (h 2 ) can be calculated as twice the difference between MZ and DZ concordance, based on the assumption that MZ twins have identical genomes, while DZ twins have half the genetic variation present in unrelated individuals [Boomsma et al., 2002 Visscher et al., 2008 ]. It is also presumed that MZ and DZ co-twins have a similar degree of difference between their pre- and postnatal environments [Guo, 2001 ]. A greater phenotype concordance rate in MZ versus DZ twins therefore provides evidence for a genetic component in the phenotype of interest [Boomsma et al., 2002 Kato et al., 2005 ]. Using this approach, heritability estimates for schizophrenia have been reported to be as high as 80% [Cardno and Gottesman, 2000 ] with heritability for bipolar at 62–79% [Bertelsen, 2004 ], and depression 21–45% [Kendler et al., 1992 ]. However, these relatively high heritability estimates can obscure the substantial discordance among a large proportion of MZ twin pairs for schizophrenia, the MZ concordance rate is in the range of 41–65% [Cardno and Gottesman, 2000 ].

Clinical diagnosis in psychiatry is of course somewhat subjective, but objective brain phenotypes such as volume show similar heritability. Rijsdijk et al. 2005 compared the brain volumes (whole brain, hippocampus, third and lateral ventricles) of MZ twins concordant and discordant for schizophrenia, healthy MZ twins, discordant sibling pairs, concordant sibling pairs, and healthy control subjects. These comparisons generated heritability estimates of 88% for whole-brain volume, while for lateral ventricle size, 67% of the variation was attributed to common environmental effects [Rijsdijk et al., 2005 ]. Brain morphology changes in schizophrenia twins were also examined in a recent Dutch study, which reported that intracranial and whole-brain corrected frontal lobe volumes are smaller in discordant MZ twins compared to healthy MZ twins [Baare et al., 2001 ]. This study also reported that both MZ and DZ discordant twins have smaller whole-brain, parahippocampal, and hippocampal volumes than healthy twins, and that affected twins have yet smaller whole-brain volumes than their non-schizophrenic co-twins. The hippocampal size findings were replicated in a Finnish twin study [van Erp et al., 2004 ]. Together, these observations indicate the presence of a genetic influence on brain volumes, but the additional reduction in whole-brain volume observed in the affected compared to the unaffected co-twins suggests that other factors must also modulate brain volume [Baare et al., 2001 ].

It is now clear that structural genes comprise only a small proportion of the genome (∼1%) [Lander et al., 2001 ], and that phenotype can be profoundly affected by changes in the amount, timing, and location of gene transcription, which are regulated by both genetic and environmental factors [Sullivan et al., 2003 Marcus, 2004 Gibson, 2008 Ramos and Olden, 2008 ]. In retrospect, it is naïve to suppose that direct, linear relationships between DNA sequence and phenotype should arise at all. Global phenotypes are the product of complex networks of genes, proteins, and tissues that accept environmental inputs, so phenotypes represent an emergent property of a dynamic biological system rather than the deterministic output of either genetic or environmental inputs [Bhalla and Iyengar, 1999 Koch and Laurent, 1999 ]. This is especially relevant to diseases of the brain, since many complex brain functions are not anatomically localized and, even when controlled by a defined brain structure, arise from dynamic patterns of activation of large neural networks.

Traditional twin studies are based in part on the assumption that there are deterministic effects of gene sequence and environmental events on phenotype. This perspective does not account for the stochastic nature of many biological and biochemical processes, nor the complex interaction between environmental influences and phenotype. One molecular mechanism that could be both a source of stochastic variation in gene expression and a mediator of environmental effects on phenotype is epigenetics. Epigenetic factors that may cause MZ twin pairs to diverge and account to a large degree for some of their phenotypic discordance include skewed X-inactivation in female MZ (FMZ) twins, imprinting, and other modifications of chromosomal DNA and gene expression, especially through DNA methylation [Gringras and Chen, 2001 Boomsma et al., 2002 Rosa et al., 2008 ].

Epigenetic factors that may cause MZ twin pairs to diverge and account to a large degree for some of their phenotypic discordance include skewed X-inactivation in FMZ twins, imprinting, and other modifications of chromosomal DNA and gene expression, especially through DNA methylation.


Epigenetics kerfuffle

Last week I highlighted a piece on epigenetics by Florian Maderspacher, an editor at Biología actual. (For this post I’ll define “epigenetics” as “inheritance that transcends generations but is not based on changes in DNA sequence”.) Florian decried all the current hype about epigenetics—that is, the idea that this phenomenon will revolutionize our view of evolution—and mentioned its connection to Trofim Lysenko, the Soviet agronomist who wrought immense havoc on Russian science and agriculture with his misguided notion that environmental modifications of crops could become permanently fixed in their genes.

I agree with much of what Maderspacher said (I’ve posted on this before): the “evolutionary” notion of epigenetics is an overblown construct with little empirical backing, and seems largely to further the career aspirations of its advocates.

Now the two biggest drivers of the “evolutionary epigenesis” bandwagon, Eva Jablonka and Marion Lamb, have replied in Biología actual, and Maderspacher responds (scroll down when you get to the page). Jablonka and Lamb object to the Lysenko analogy as tarring their new paradigm with the ghosts of pseudoscience past. Maderspacher responds:

Of course, tastes are allowed to differ, but I firmly believe that in scientific discourse, which is not categorically different from other forms of discourse, there is some room for stylistic freedom, all the more in an opinion piece such as mine. If you compare my six-column piece to the amount of paper that has been filled with sensationalism about epigenetics, it seems legitimate that the ‘small dog’ barks a little louder, as it were. (that in the interim both science and nature neuroscience have run special issues on epigenetics is a case in point)

I chose Lysenko as an admittedly extreme figurehead, because he exemplifies what can happen if political interpretation gets in the way of scientific rigour. In particular I was interested in the interpretation the public brings towards a rather esoteric field of molecular biology and genetics. Why are people so interested in epigenetics? Because they like to see it as a liberation (”victory over the genes”), and this is exactly where Lysenko was coming from. I wanted to expose this distorted reasoning. To imply that I equate the study of environmental influences on heredity with Lysenkoism is, frankly, untenable.

But of course this part of the kerfuffle is about framing and tone. The more important thing is the Ciencias behind the epigenetics hype. And I maintain, as I have for a while, that there is simply no good data supporting the idea of non-genetically based and transgenerational inheritance as an important factor in evolution. I’ve read nearly all of Jablonka and Lamb’s papers, and they keep recycling the same tired old examples (mouse fat and toadflax) to show how drastically epigenetic inheritance can alter our view of neo-Darwinian evolution. They have not said anything new for a long time.

Their arguments are unconvincing for a number of reasons. Epigenetic inheritance, like methylated bits of DNA, histone modifications, and the like, constitute temporal “inheritance” that may transcend one or two generations but don’t have the permanance to effect evolutionary change. (Methylated DNA, for instance, is demethylated and reset in every generation.) Further, much epigenetic change, like methylation of DNA, is really coded for in the DNA, so what we have is simply a normal alteration of the phenotype (in this case the “phenotype” is DNA) by garden variety nucleotide mutations in the DNA. There’s nothing new here—certainly no new paradigm. And when you map adaptive evolutionary change, and see where it resides in the genome, you invariably find that it rests on changes in DNA sequence, either structural-gene mutations or nucleotide changes in miRNAs or regulatory regions. I know of not a single good case where any evolutionary change was caused by non-DNA-based inheritance.

Maderspacher hits the nail squarely:

This leads to the second line of criticism, my allegedly distorted portrayal of epigenetics as a scientific discipline. I happily admit that I am not an epigenetics expert, by any stretch of the imagination. I would even argue that it can sometimes be helpful to have a view from afar, from someone who has no personal stakes in the matter. And I certainly agree that paradigms (and terms) in biology shift all the time. But they shift when new empirical data call the pervious paradigm into question. In the case of DNA and histone modification, I cannot see how they call for a change in our view of genetics. As for epigenetic inheritance, I am aware that there are numerous examples and mention some in the piece. This is interesting biology and deserves attention. But does it call for a paradigm shift? Only time will tell, I guess.

I’m talking in Medellin, Colombia next week about all of the new “challenges” to neo-Darwinism, and epigenesis is among them. Relevant to the increasing cacophony from the “Darwin-was-wrongers,” I have two quotes. The first is from evolutionary biologist Doug Futuyma:

One has to have a certain degree of reservation about claims that are made on the basis of one or two examples that are going to be a major challenge or a new expansion. Otherwise you’re talking about jumping on one bandwagon after another.

The second is from my Ph.D. advisor Dick Lewontin:

. . . scientists are always looking to find some theory or idea that they can push as something that nobody else ever thought of because that’s the way they get their prestige. . . .they have an idea which will overturn our whole view of evolution because otherwise they’re just workers in the factory, so to speak. And the factory was designed by Charles Darwin.

Florian is much more polite than I am, but as I age I become less reluctant to broach the charge of careerism. Being ambitious is not inherently bad: all scientists secretly wish to get a big name and be lionized among their peers. A desire for renown—to be first with the goods—has motivated much of the best science we have. But there’s a good way and a bad way to get famous. The good way is to produce solid, interesting data and avoid overhyping them. The bad way is what Lewontin was talking about above.


Resultados

Periconceptional Exposure.

Our primary goal was to test whether periconceptional exposure to famine was associated with differences in IGF2 DMR methylation in adulthood. Toward this end, we selected the 60 individuals from the Hunger Winter Families Study who were conceived during the famine 6 decades ago. The exposure period thus included the very early stages of development. The exposed individuals were compared with their same-sex sibling to achieve partial genetic matching. Using a quantitative mass spectrometry–based method (12, 13), the methylation of five CpG dinucleotides within the IGF2 DMR was measured (11). Three CpG sites were measured individually, and two were measured simultaneously, because they could not be resolved due to their close proximity. All CpG sites but one were significantly less methylated among periconceptionally exposed individuals compared with their siblings (1.5 × 10 −4 ≤ PAG ≤ 8.1 × 10 −3 see Table 1). The average methylation fraction of the IGF2 DMR based on all five CpG sites was 0.488 among exposed siblings and 0.515 among unexposed siblings. Thus, periconceptional exposure was associated with a 5.2% lower methylation (PAG = 5.9 × 10 −5 ), corresponding to 0.48 standard deviations (SDs) of the controls. The association was independent of sex (PAGInteracción = 0.20).

IGF2 DMR methylation among individuals periconceptionally exposed to famine and their unexposed, same-sex siblings

Figura 1A displays the difference in IGF2 DMR methylation within sibships according to the estimated conception date of the famine-exposed individual. IGF2 DMR methylation was lowest in the famine-exposed individual among 72% (43/60) of sibships this lower methylation was observed in conceptions across the famine period. Official daily rations were set weekly during the famine period and were the same for every individual. The average daily rations were 667 kcal (SD, 151) (Fig. 1A), and there was little variation in the percentage of calories from proteins (≈12%, of which 4% of animal origin), fat (19%), and carbohydrates (69%) (14).

Difference in IGF2 DMR methylation between individuals prenatally exposed to famine and their same-sex sibling. (A) Periconceptional exposure: Difference in methylation according to the mother's last menstrual period (a common estimate of conception) before conception of the famine-exposed individual. (B) Exposure late in gestation: Difference in methylation according to the date of birth of the famine-exposed individual. To describe the difference in methylation according to estimated conception and birth dates, a lowess curve (red or blue) is drawn. The average distributed rations (in kcal/day) between December 1944 and June 1945 are depicted in green.

As a technical validation, IGF2 DMR methylation was remeasured in 46 of 60 periconceptionally exposed individuals and their same-sex siblings, repeating the whole procedure from bisulfite treatment to quantification. A similarly lower 5.6% IGF2 DMR methylation was observed (PAG = 2.1 × 10 −3 ), confirming our initial findings.

Late Gestational Exposure.

To further investigate the influence of timing, we selected the 62 individuals who were exposed to famine late in gestation for at least 10 weeks, so that they were born in or shortly after the famine. We found no difference in IGF2 DMR methylation between the exposed individuals and their unexposed siblings (Table 2 Fig. 1B).

IGF2 DMR methylation among individuals exposed to famine late in gestation and their unexposed, same-sex siblings

To formally test whether the association with lower IGF2 DMR methylation depended on the timing of exposure, we analyzed the periconceptional and late exposure groups together with all 122 controls in a single model (Table 3). Periconceptional exposure was associated with lower methylation (PAG = 1.5 × 10 −5 ), whereas late exposure was not (PAG = 0.69). Furthermore, there was statistically significant evidence for an interaction between timing and exposure (PAGInteracción = 4.7 × 10 −3 ), indicating that the association was timing-specific.

Timing of famine exposure during gestation, IGF2 DMR methylation, and birth weight

Birth Weight.

The mean birth weight of the 62 individuals exposed late in gestation was 3126 g (SD, 408), which is 296 g lower (95% confidence interval [CI], −420 to −170 g) than the mean (3422 g SD, 464) of 324 reference births in 1943 at the same institutions (PAG = 4 × 10 −6 ) (15). The lower birth weight underscores the impact of the famine during the Hunger Winter notwithstanding the absence of an association with IGF2 DMR methyl ation. The mean birth weight of the 60 individuals who were exposed periconceptionally was 3612 g (SD, 648), not lower that that of the reference births (95% CI, +15 to + 365 g PAG = 0.03). IGF2 DMR methylation was not associated with birth weight (PAG = 0.39).

Age Association.

To put the association of periconceptional famine exposure with a 5.2% lower IGF2 DMR methylation into perspective, we assessed the relationship between age and IGF2 DMR methylation in the 122 control individuals. Within the age range studied (43–70 years), a 10-year-older age was associated with a 3.6% lower methylation (PAG = .015).


A Super Brief and Basic Explanation of Epigenetics for Total Beginners

Epigenetics is the study of biological mechanisms that will switch genes on and off, to be put as a simplified definition. ¿Qué significa eso? Well, if you are new to this whole thing, we first need a quick crash course in biochemistry and genetics before learning exactly what is epigenetics :

  • Células are fundamental working units of every human being. All the instructions required to direct their activities are contained within the chemical deoxyribonucleic acid, also known as DNA.
  • ADN from humans is made up of approximately 3 billion nucleotide bases. There are four fundamental types of bases that comprise DNA &ndash adenine, cytosine, guanine, and thymine, commonly abbreviated as A, C, G, and T, respectively.
  • los secuencia, or the order, of the bases is what determines our life instructions. Interestingly enough, our DNA sequence is mostly similar to that of a chimpanzee. Only a fraction of distinctively different sequences makes us human.
  • Within the 3 billion bases, there are about 20,000 genes. Genes are specific sequences of bases that provide instructions on how to make important proteinas &ndash complex molecules that trigger various biological actions to carry out life functions.

In other words, DNA gives the instructions for various functional proteins to be produced inside the cell &mdash this process is also known as the central dogma of molecular biology. Now that you understand genetics, let&rsquos learn about epigenética. Epigenetics affects how genes are read by cells, and subsequently whether the cells deberían produce relevant proteins. For example, the COL1A1 gene in DNA is present in all types of cells but &ldquoexpressed&rdquo in skin cells to produce Type 1 Collagen proteins. Here are a few important points about epigenetics:

  • Epigenetics Controls Genes. This is achieved through (a) naturaleza: epigenetics is what determines a cell&rsquos specialization (e.g., skin cell, blood cell, hair cell, liver cells, etc.) as a fetus develops into a baby through gene expression (active) or silencing (dormant) and (b) nurture: environmental stimuli can also cause genes to be turned off or turned on.
  • Epigenetics Is Everywhere. What you eat, where you live, who you interact with, when you sleep, how you exercise, even aging &ndash all of these can eventually cause chemical modifications around the genes that will turn those genes on or off over time. Additionally, in certain diseases such as cancer or Alzheimer&rsquos, various genes will be switched into the opposite state, away from the normal/healthy state.
  • Epigenetics Makes Us Unique. Even though we are all human, why do some of us have blonde hair or darker skin? Why do some of us hate the taste of mushrooms or eggplants? Why are some of us more sociable than others? The different combinations of genes that are turned on or off is what makes each one of us unique. Furthermore, there have been indications that some epigenetic changes can even be inherited.
  • Epigenetics Is Reversible. With more than 20,000 genes, what will be the result of the different combinations of genes being turned on or off? The possible arrangements are enormous! But if we could map every single cause and effect of the different combinations, and if we could reverse the gene&rsquos state to keep the good while eliminating the bad&hellip then we could hypothetically* cure cancer, slow aging, stop obesity, and so much more.

Here&rsquos an analogy that might further help you to understand what epigenetics is, as presented in Nessa Carey&rsquos Epigenetics Revolution. Think of the human lifespan as a very long movie. The cells would be the actors and actresses, essential units that make up the movie. DNA, in turn, would be the script &mdash instructions for all the participants of the movie to perform their roles. Subsequently, the DNA sequence would be the words on the script, and certain blocks of these words that instruct key actions or events to take place would be the genes. The concept of genetics would be like screenwriting. Follow the analogy so far? Excelente. El concepto de epigenetics, then, would be like directing. The script can be the same, but the director can choose to eliminate or tweak certain scenes or dialogue, altering the movie for better or worse. After all, Steven Spielberg&rsquos finished product would be drastically different than Woody Allen&rsquos for the same movie script, wouldn&rsquot it?

Want to learn what is epigenetics in scientific detail? Read on: Fundamentals of Epigenetics

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*Editor&rsquos Note: Be wary of self-help claims that exploit epigenetics and seem too good to be true. We recommend you read about the abuse of epigenetics and pseudoscience.


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