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13.4: Inmunodeficiencia - Biología

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habilidades para desarrollar

  • Comparar las causas de las inmunodeficiencias primarias y secundarias.
  • Describir tratamientos para inmunodeficiencias primarias y secundarias.

Las inmunodeficiencias son trastornos heredados (primarios) o adquiridos (secundarios) en los que los elementos de las defensas inmunitarias del huésped están ausentes o son funcionalmente defectuosos. En los países desarrollados, la mayoría de las inmunodeficiencias se heredan y, por lo general, se ven por primera vez en la clínica como infecciones recurrentes o abrumadoras en los bebés. Sin embargo, a escala mundial, la desnutrición es la causa más común de inmunodeficiencia y se clasificaría como una inmunodeficiencia adquirida. Es más probable que las inmunodeficiencias adquiridas se desarrollen más adelante en la vida, y los mecanismos patogénicos de muchos siguen siendo oscuros.

Inmunodeficiencia primaria

Las inmunodeficiencias primarias, que suman más de 250, son causadas por defectos hereditarios de defensas inmunitarias adaptativas innatas inespecíficas o específicas. En general, los pacientes que nacen con inmunodeficiencia primaria (IP) suelen tener una mayor susceptibilidad a la infección. Esta susceptibilidad puede manifestarse poco después del nacimiento o en la primera infancia para algunas personas, mientras que otros pacientes desarrollan síntomas más tarde en la vida. Algunas inmunodeficiencias primarias se deben a un defecto de un solo componente celular o humoral del sistema inmunológico; otros pueden resultar de defectos de más de un componente. Los ejemplos de inmunodeficiencias primarias incluyen enfermedad granulomatosa crónica, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, deficiencia selectiva de IgA y enfermedad por inmunodeficiencia combinada grave.

Enfermedad granulomatosa crónica

Las causas de la enfermedad granulomatosa crónica (EGC) son defectos en el sistema NADPH oxidasa de las células fagocíticas, incluidos los neutrófilos y los macrófagos, que impiden la producción de radicales superóxido en los fagolisosomas. La incapacidad de producir radicales superóxido altera la actividad antibacteriana de los fagocitos. Como resultado, las infecciones en pacientes con EGC persisten por más tiempo, lo que lleva a una inflamación local crónica llamada granuloma. Los microorganismos que son las causas más comunes de infecciones en pacientes con EGC incluyen Aspergilo spp., Staphylococcus aureus, Chromobacterium violaceum, Serratia marcescens, y Salmonella typhimurium.

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

Las deficiencias en las células B debido a una diferenciación defectuosa conducen a una falta de producción de anticuerpos específicos conocida como agammaglobulinemia ligada al cromosoma X. En 1952, Ogden C. Bruton (1908-2003) describió la primera inmunodeficiencia en un niño cuyo sistema inmunológico no producía anticuerpos. Este defecto se hereda en el cromosoma X y se caracteriza por la ausencia de inmunoglobulina en el suero; se llama agammaglobulinemia ligada a Bruton X (XLA). El gen defectuoso BTK, en XLA ahora se sabe que codifica una tirosina quinasa llamada tirosina quinasa de Bruton (Btk). En pacientes cuyas células B no pueden producir cantidades suficientes de Btk, la maduración y diferenciación de las células B se detiene en la etapa de crecimiento de las células B anteriores. La maduración y diferenciación de las células B más allá de la etapa de crecimiento de las células B previas es necesaria para la producción de inmunoglobulinas. Los pacientes que carecen de producción de anticuerpos sufren infecciones recurrentes casi exclusivamente debido a patógenos extracelulares que causan infecciones piógenas: Haemophilus influenzae, steotococos neumonia, S. pyogenes, y S. aureus. Debido a que la inmunidad mediada por células no se ve afectada, estos pacientes no son particularmente vulnerables a infecciones causadas por virus o patógenos intracelulares.

Deficiencia selectiva de IgA

La forma hereditaria más común de deficiencia de inmunoglobulina es la deficiencia selectiva de IgA, que afecta aproximadamente a una de cada 800 personas. Los individuos con deficiencia selectiva de IgA producen niveles normales de IgG e IgM, pero no pueden producir IgA secretora. La deficiencia de IgA predispone a estos individuos a infecciones pulmonares y gastrointestinales para las que la IgA secretora es normalmente un mecanismo de defensa importante. Las infecciones en los pulmones y el tracto gastrointestinal pueden involucrar una variedad de patógenos, que incluyen H. influenzae, S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis, S. aureus, Giardia lamblia, o cepas patógenas de Escherichia coli.

Inmunodeficiencia combinada grave

Los pacientes que padecen inmunodeficiencia combinada grave (SCID) tienen defectos en las células B y T que alteran las respuestas de anticuerpos dependientes de las células T, así como las respuestas inmunitarias mediadas por células. Los pacientes con SCID tampoco pueden desarrollar memoria inmunológica, por lo que las vacunas no les brindan protección y las vacunas vivas atenuadas (p. Ej., Para varicela-zoster, virus del sarampión, rotavirus, poliovirus) pueden causar la infección que pretenden prevenir. La forma más común es la SCID ligada al cromosoma X, que representa casi el 50% de todos los casos y ocurre principalmente en hombres. Los pacientes con SCID generalmente se diagnostican dentro de los primeros meses de vida después de desarrollar una infección oportunista grave, a menudo potencialmente mortal, por Candida spp., Pneumocystis jirovecii, o cepas patógenas de E. coli.

Sin tratamiento, los bebés con SCID generalmente no sobreviven a la infancia. En algunos casos, un trasplante de médula ósea puede corregir con éxito los defectos en el desarrollo de linfocitos que conducen al fenotipo SCID, reemplazando el componente defectuoso. Sin embargo, este enfoque de tratamiento no está exento de riesgos, como lo demuestra el famoso caso de David Vetter (1971-1984), más conocido como “Bubble Boy” (Figura ( PageIndex {1} )). Vetter, un paciente con SCID que vivía en una burbuja de plástico protectora para evitar la exposición a microbios oportunistas, recibió un trasplante de médula ósea de su hermana. Sin embargo, debido a una infección latente por el virus de Epstein-Barr en su médula ósea, desarrolló mononucleosis y murió de linfoma de Burkitt a la edad de 12 años.

Figura ( PageIndex {1} ): David Vetter, conocido popularmente como "El niño burbuja", nació con SCID y vivió la mayor parte de su vida aislado dentro de una burbuja de plástico. Aquí se le muestra fuera de la burbuja con un traje especialmente construido para él por la NASA. (crédito: Centro Espacial Johnson de la NASA)

Ejercicio ( PageIndex {1} )

  1. ¿Cuál es la causa fundamental de una inmunodeficiencia primaria?
  2. Explique por qué los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica son especialmente susceptibles a las infecciones bacterianas.
  3. Explique por qué las personas con deficiencia selectiva de IgA son susceptibles a infecciones respiratorias y gastrointestinales.

Inmunodeficiencia secundaria

Una inmunodeficiencia secundaria ocurre como resultado de un deterioro adquirido de la función de las células B, las células T o ambas. Las inmunodeficiencias secundarias pueden ser causadas por:

  • Trastornos sistémicos como diabetes mellitus, desnutrición, hepatitis o infección por VIH
  • Tratamientos inmunosupresores como quimioterapia citotóxica, ablación de la médula ósea antes del trasplante o radioterapia
  • Enfermedad crítica prolongada debido a infección, cirugía o trauma en pacientes muy jóvenes, ancianos u hospitalizados.

A diferencia de las inmunodeficiencias primarias, que tienen una base genética, las inmunodeficiencias secundarias a menudo son reversibles si se resuelve la causa subyacente. Los pacientes con inmunodeficiencias secundarias desarrollan una mayor susceptibilidad a una infección benigna por patógenos oportunistas como Candida spp., P. jirovecii, y Cryptosporidium.

La infección por VIH y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) asociado son las inmunodeficiencias secundarias más conocidas. El SIDA se caracteriza por una profunda linfopenia de células T CD4 (disminución de linfocitos). La disminución de las células T CD4 es el resultado de varios mecanismos, incluida la piroptosis inducida por el VIH (un tipo de apoptosis que estimula una respuesta inflamatoria), el efecto citopático viral y la citotoxicidad en las células infectadas por el VIH.

La causa más común de inmunodeficiencia secundaria en todo el mundo es la desnutrición grave, que afecta tanto a la inmunidad innata como a la adaptativa. Se necesitan más investigaciones e información para las causas más comunes de inmunodeficiencia secundaria; sin embargo, el número de nuevos descubrimientos en la investigación del SIDA supera con creces el de cualquier otra causa única de inmunodeficiencia secundaria. La investigación sobre el SIDA ha dado excelentes resultados en términos de descubrimientos y tratamientos; Una mayor investigación sobre la causa más común de inmunodeficiencia, la desnutrición, probablemente sería igualmente beneficiosa.

Ejercicio ( PageIndex {2} )

  1. ¿Cuál es la causa más común de inmunodeficiencias secundarias?
  2. Explique por qué las inmunodeficiencias secundarias a veces pueden revertirse.

UN ANFITRIÓN INMUNOCOMPROMETIDO

Benjamin, un paciente masculino de 50 años que ha estado recibiendo quimioterapia para tratar su leucemia mielógena crónica (LMC), una enfermedad caracterizada por la sobreproducción masiva de leucocitos mielocíticos malignos no funcionales que desplazan a otros leucocitos sanos, es atendido en la emergencia. Departamento. Se queja de tos productiva y húmeda, disnea y fatiga. En el examen, su pulso es de 120 latidos por minuto (lpm) (el rango normal es de 60 a 100 lpm) y es débil, y su presión arterial es de 90/60 mm Hg (lo normal es 120/80 mm Hg). Durante la auscultación, se puede escuchar un crujido distintivo en sus pulmones mientras respira, y su nivel de oxímetro de pulso (una medida de la saturación de oxígeno en sangre) es del 80% (lo normal es del 95% al ​​100%). Tiene fiebre; Su temperatura es de 38,9 ° C (102 ° F). Se obtienen cultivos de esputo y muestras de sangre y se envían al laboratorio, pero Benjamin sufre dificultad respiratoria y muere antes de que se puedan obtener los resultados.

La muerte de Benjamin fue el resultado de una combinación de que su sistema inmunológico se vio comprometido por su leucemia y su tratamiento de quimioterapia debilitó aún más su capacidad para generar una respuesta inmunitaria. La LMC (y la leucemia en general) y la quimioterapia correspondiente provocan una disminución en el número de leucocitos capaces de funcionar normalmente, lo que conduce a una inmunodeficiencia secundaria. Esto aumenta el riesgo de infecciones oportunistas bacterianas, virales, protozoarias y micóticas que podrían incluir Estafilococo, enterovirus, Pneumocystis, Giardia, o Candida. Los síntomas de Benjamin sugerían neumonía bacteriana, pero la leucemia y la quimioterapia probablemente se complicaron y contribuyeron a la gravedad de la neumonía, lo que provocó su muerte. Debido a que su leucemia producía en exceso ciertos glóbulos blancos, y esos glóbulos blancos en exceso eran en gran parte no funcionales o anormales en su función, no tenía los glóbulos del sistema inmunológico adecuados para ayudarlo a combatir la infección.

Tabla ( PageIndex {1} ): Inmunodeficiencias primarias y secundarias
EnfermedadEfecto sobre la función inmunológicaResultados
Inmunodeficiencias primariasEnfermedad granulomatosa crónicaMatanza alterada de bacterias dentro del fagolisosoma de neutrófilos y macrófagosInfecciones crónicas y granulomas
Deficiencia selectiva de IgAIncapacidad para producir IgA secretoraPredisposición a infecciones pulmonares y gastrointestinales.
Enfermedad por inmunodeficiencia combinada grave (SCID)Respuestas inmunes humorales y mediadas por células deficientesDesarrollo temprano de infecciones oportunistas graves y potencialmente mortales
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma XDiferenciación defectuosa de células B y ausencia de anticuerpos específicosInfecciones recurrentes casi exclusivamente por patógenos que causan infecciones piógenas.
Inmunodeficiencias secundariasTerapias inmunosupresoras (p. Ej., Quimioterapia, radioterapia)Respuestas inmunes humorales y / o mediadas por células deterioradasInfecciones oportunistas, cánceres raros
DesnutriciónRespuestas inmunes humorales y / o mediadas por células deterioradasInfecciones oportunistas, cánceres raros
Infección viral (p. Ej., VIH)Respuestas inmunes mediadas por células dañadas debido a la linfopenia de células T CD4Infecciones oportunistas, cánceres raros

Conceptos clave y resumen

  • Inmunodeficiencias primarias son causados ​​por anomalías genéticas; inmunodeficiencias secundarias se adquieren a través de enfermedades, dietas o exposiciones ambientales
  • Las inmunodeficiencias primarias pueden deberse a defectos en la destrucción de la inmunidad innata por parte de los fagocitos o al deterioro de las células T y B.
  • Las inmunodeficiencias primarias incluyen enfermedad granulomatosa crónica, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, deficiencia selectiva de IgA y enfermedad por inmunodeficiencia combinada grave.
  • Las inmunodeficiencias secundarias son el resultado de defectos inducidos por el medio ambiente en las células B y / o las células T.
  • Las causas de las inmunodeficiencias secundarias incluyen desnutrición, infección viral, diabetes, infecciones prolongadas y exposición a sustancias químicas o radiación.

Respuesta corta

Compare los tratamientos para inmunodeficiencias primarias y secundarias.

Contribuyente

  • Nina Parker, (Shenandoah University), Mark Schneegurt (Wichita State University), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Central New Mexico Community College) y Brian M. Forster (Saint Joseph's University) con muchos autores contribuyentes. Contenido original a través de Openstax (CC BY 4.0; acceso gratuito en https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


Inmunodeficiencia variable común desenmascarada por el tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmunitaria con rituximab

La hipogammaglobulinemia puede ser parte de varias afecciones inmunológicas o malignas diferentes, y su origen no siempre es obvio. Además, aunque se sabe que las citopenias autoinmunes están asociadas con la inmunodeficiencia común variable (IDCV) e incluso pueden preceder a los signos de inmunodeficiencia, esto no siempre se reconoce. A pesar de los conocimientos novedosos sobre la inmunología molecular de la inmunodeficiencia común variable, persisten varias áreas de incertidumbre. Además, no se ha explorado completamente el espectro completo de efectos inmunológicos del anticuerpo anti-CD20 que agota las células B, Rituximab. Hasta donde sabemos, este es el primer informe de desarrollo de IDCV en un paciente con inmunoglobulina normal antes del tratamiento con Rituximab.

Presentación del caso

Aquí describimos la presentación clínica altamente inusual de un hombre caucásico de 34 años con púrpura trombocitopénica inmune refractaria al tratamiento y linfadenopatía persistente, que fue esplenectomizado y recibió múltiples ciclos de corticosteroides en dosis altas antes de que el tratamiento con rituximab produjera una respuesta sostenida. Sin embargo, en el contexto de una meningitis neumocócica grave, se diagnosticó hipogammaglobulinemia. Se realizó una extensa investigación inmunológica para caracterizar su estado inmunológico y distinguir entre una inmunodeficiencia primaria y un efecto secundario del tratamiento con Rituximab. Ofrecemos una amplia presentación y discusión de la literatura sobre la inmunología básica de la IDCV, el mecanismo de acción de Rituximab y la inmunopatogénesis de la hipogammaglobulinemia observada en este paciente.

Conclusiones

Sugerimos descartar la IDCV en cualquier paciente con citopenias inmunes para evitar retrasos en el diagnóstico. Asimismo, enfatizamos la importancia de monitorear los niveles de inmunoglobulinas antes, durante y después de la terapia con rituximab para identificar a los pacientes con hipogammaglobulinemia para asegurar el inicio de la terapia de reemplazo de inmunoglobulinas con el fin de evitar infecciones bacterianas invasivas potencialmente mortales. Informes recientes indican que Rituximab no está contraindicado para el tratamiento de la trombocitopenia asociada a CVID; sin embargo, la terapia de sustitución de inmunoglobulinas concomitante es de fundamental importancia para minimizar el riesgo de infecciones. Por lo tanto, los médicos que atienden a pacientes con inmunodeficiencias, enfermedades hematológicas u otros trastornos autoinmunes pueden aprender lecciones de este informe de caso, en particular, cuando se puede considerar el tratamiento con rituximab.


Abstracto

Los chimpancés en África central occidental (Pan troglodytes troglodytes) están endémicamente infectados con virus de inmunodeficiencia de simios (SIVcpzPtt) que han cruzado la barrera de especies a humanos y gorilas en al menos cinco ocasiones, generando formas pandémicas y no pandémicas del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH- 1) así como el gorila SIV (SIVgor). Los chimpancés en el este de África (Pan troglodytes schweinfurthii) también están infectados con SIVcpz, sin embargo, sus virus (SIVcpzPts) nunca se han encontrado en humanos. Para examinar si esto se debe a la escasez de infecciones naturales, utilizamos métodos no invasivos para detectar chimpancés orientales que viven en la naturaleza en la República Democrática del Congo (RDC), Uganda y Ruanda. También analizamos bonobos (Pan paniscus) en la República Democrática del Congo, una especie que no se había probado previamente para SIV en la naturaleza. Se recolectaron muestras fecales (n = 3,108) en 50 sitios de campo, se analizaron el origen de especies y subespecies y se analizaron para detectar anticuerpos y ácidos nucleicos contra SIVcpz. De las 2.565 muestras de chimpancés del este, 323 dieron positivo en anticuerpos y 92 contenían ARN viral. Las muestras de anticuerpos positivos representaron 76 individuos de 19 sitios de campo, todos muestreados al norte del río Congo en un área que abarca 250.000 km 2. En esta región, SIVcpzPts era común y generalizado, con siete sitios de campo que exhibían tasas de infección del 30% o más. La prevalencia global de la infección por SIVcpzPts fue del 13,4% (intervalo de confianza del 95%, del 10,7% al 16,5%). Por el contrario, ninguna de las 543 muestras de bonobo de seis sitios fue positiva para anticuerpos. Sin embargo, todas las cepas de SIVcpzPts recientemente identificadas se agruparon estrictamente de acuerdo con el origen de su subespecie, exhibieron una diversidad genética considerable, especialmente en los dominios de proteínas que se sabe que están bajo una fuerte presión de selección del hospedador. Por lo tanto, la ausencia de zoonosis de SIVcpzPts no puede explicarse por un reservorio insuficiente de primates. En cambio, mayores obstáculos adaptativos pueden haber impedido la colonización exitosa de humanos por P. t. virus schweinfurthii.


Método de difusión en disco

los método de difusión por disco implica la aplicación de diferentes productos químicos a discos de papel de filtro estériles separados (Figura). Luego, los discos se colocan en una placa de agar que ha sido inoculada con la bacteria objetivo y los productos químicos se difunden fuera de los discos al agar donde se han inoculado las bacterias. A medida que crece el "césped" de bacterias, zonas de inhibición de crecimiento microbiano se observan como áreas claras alrededor de los discos. Aunque existen otros factores que contribuyen al tamaño de las zonas de inhibición (por ejemplo, si el agente es soluble en agua y puede difundirse en el agar), las zonas más grandes se correlacionan típicamente con una mayor eficacia de inhibición del agente químico. El diámetro de cada zona se mide en milímetros.

Figura 1. Se utiliza un ensayo de difusión en disco para determinar la eficacia de los agentes químicos contra un microbio en particular. (a) Se inocula una placa con varios discos antimicrobianos. La zona de inhibición alrededor de cada disco indica qué tan efectivo es ese antimicrobiano contra la especie particular que se está probando. (b) En estas placas, se prueba la eficacia de cuatro agentes antimicrobianos para matarPseudomonas aeruginosa(izquierda) yStaphylococcus aureus(Derecha). Estos antimicrobianos son mucho más efectivos para matarS. aureus, como lo indica el tamaño de las zonas de inhibición. (crédito b: modificación del trabajo de la Sociedad Americana de Microbiología)
  • Al comparar las actividades de dos desinfectantes contra el mismo microbio, utilizando el ensayo de difusión en disco, y asumiendo que ambos son solubles en agua y pueden difundirse fácilmente en el agar, ¿un desinfectante más eficaz tendría una zona de inhibición más grande o una más pequeña?

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FINAL EXAM

39-3 The Reproductive System.
Sexual Development
The male Reproductive System.
The Female Reproductive System.
The Menstrual Cycle.
Sexually Transmitted Diseases.

39-4 Fertilization and Development.
Fertilization.
Early Development
Control of Development
Later Development.
Childbirth.
Multiple Births.
Early Years
Adulthood

40-1 Infectious Disease.
The Germ Theory of Disease.
Koch’s Postulates.
Agent of Disease.
How Diseases Are Spread.
Fighting Infectious Diseases.

40-2 The Immune System.
Nonspecific Defenses.
Specific Defenses
Acquired Immunity
Disorders.
Allergies.
Asthma
Autoimmune diseases.
AIDS, an Immunodeficiency Disease.


Without a robust definition of what is normal, assessment of observations as abnormal or abnormal is impossible. Thus, diagnostic laboratories go through extensive exercises to establish reference values that are relevant for their patient cohorts. To maximize the predictive value of normal ranges, factors that systematically affect the respective values, such as time of day, nutritional status (fasting vs postprandial), age, sex, height, and race, are considered in their definition. Spleen size is an integral part of abdominal ultrasonography (US) because both enlarged and small spleens can be indicative of a variety of physical conditions. In addition, splenomegaly may be a risk factor for splenic rupture (1–7). False-positive labeling of a patient as having splenomegaly can lead to medical tests that invariably will be negative, causing unnecessary anxiety to the patient as well as health care expenditure. Because of the potential risk of splenic rupture of an enlarged spleen, absence of splenomegaly has been mentioned as a requirement for peripheral blood stem cell donation (4,6,8,9) and as a requirement for participation in contact sports after infectious mononucleosis (5,10,11). The ability to recognize a spleen as abnormal inevitably requires generally accepted reference values. Currently, the literature states that 95% of adult spleens are less than 12 cm (9,12–15) or even 11 cm (16) in length. In smaller studies, it was noted that spleen length or volume showed a positive correlation with body height (10,11,17–20) and possibly with sex (17) however, to our knowledge, an effort to define normal values adjusted for these variables has not been made. The purpose of this study was to define height- and sex-corrected normal values for spleen length and volume determined with US.

The cost of programming and making accessible to the public the mobile application (hereafter referred to as “app”) “SplenoCalc” was borne by StadaVita, Bad Homburg, Germany, a manufacturer of dietary supplements. The free SplenoCalc app is available for iOS (https://itunes.apple.com/us/app/splenocalc/id1005559584?mt=8 (iOS)) and Android (https://play.google.com/store/search?q=splenocalc).

Volunteers

This retrospective study was comprised of data collected from volunteers under evaluation for allogeneic mobilized stem cell donation between 2002 and 2013 at German Red Cross Blood Service. Donors had provided written informed consent for stem cell donation and use of anonymized data and biologic materials for scientific and quality control purposes. Only cleared donors who had undergone abdominal US by one investigator (K.U.C., with >20 years of experience in US and who performed >75% of the US examinations in the patients referred to our program) were included in this study.

Volunteers provided a complete medical history and underwent full physical examination, blood pressure monitoring, 12-lead electrocardiography, abdominal US examination, and laboratory work-up, which included coagulation screening and the evaluation of complete blood count, C-reactive protein level, lactate dehydrogenase level, liver enzymes, renal and thyroid function, electrolytes, and serum protein electrophoresis. In addition, work-up included serologic evaluation for hepatitis A, B, and C, human immunodeficiency virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, toxoplasmosis, and syphilis. Only volunteers with a medical history devoid of diagnoses necessitating deferral from stem cell donation, normal physical examination, and nonpathologic laboratory values were considered for analysis. Specifically, and of relevance for this analysis, all volunteers were negative for immunoglobulin M for Epstein-Barr virus and cytomegalovirus, were not anemic, and had no evidence of ongoing infection and/or systemic inflammation, as any of these might potentially affect spleen size. The study contains data from three nonoverlapping cohorts—204 donors evaluated for the Deutsche Stammzellspenderdatei, German Stem Cell Donor Registry (2001–2006), whose spleen data were already on file from an independent donor safety study (21), used for hypothesis generation at the beginning of the analyses, 1026 donors (2011–2013) whose spleen measurements, sex, height, weight, age, and selected laboratory data were entered prospectively in a database specifically for the purpose of the analyses presented herein, and 75 repeat donors from the Deutsche Knochenmarkspenderdatei, German Bone Marrow Donor Registry, who were assessed twice (2004–2011)—extracted in November 2014 from the sonographer’s clinic information system. Evaluation and criteria for clearance or deferral followed nationally and internationally agreed upon criteria (National Stem Cell Guidelines, World Marrow Donor Association) (8). In the group of volunteers who were evaluated twice (designated repeat stem cell or lymphocyte donors), 6 months to 2 years after the first assessment, the same work-up was performed on both occasions.

US of the Spleen

US was performed by using a Nemio XG unit (Toshiba, Zoetermeer, the Netherlands) with a 3.5/5-MHz convex transducer probe. Spleen metrics were assessed by using defined standard algorithms (22). With the donor in the supine position, the examination started in the posterior axillary line in the approximate area of the 10th rib through an intercostal space to identify the longitudinal view of the spleen with the hilus. In this position, maximum length and width were measured (22). Respiratory maneuvers sometimes helped improve the visibility of the spleen. Turning the probe over the hilus by 90° from the plane of maximal spleen length provided the transverse image to measure spleen anteroposterior dimension (Fig 1).

Figure 1a: Assessment of spleen size with US. Representative US images are shown to illustrate measurement of (a) maximum spleen length and width and (B) spleen anteroposterior dimension at hilus.

Figure 1b: Assessment of spleen size with US. Representative US images are shown to illustrate measurement of (a) maximum spleen length and width and (B) spleen anteroposterior dimension at hilus.

Análisis estadístico

Spleen volume at US was calculated by using the formula for a prolate ellipse (0.52 × length × anteroposterior dimension × width) (23,24). Body mass index (BMI) was calculated as kilograms per square meter. Pearson or Spearman correlation analysis was performed to estimate the association between variables, as appropriate. Differences between groups were detected by using the Student t test or the Mann-Whitney U test, as appropriate. Univariate and multivariate linear regression analyses were performed to determine predictors of the variability of spleen length and volume. In linear regression analysis, the adjusted R 2 gives the percentage of variability that is explained by a single variable, such as height or weight (univariate analysis), or a combination of variables (multivariate analysis). Because height was identified as the strongest factor affecting spleen size variability, formulae to calculate the upper limits of normal for spleen size on the basis of sex and height were developed. Because the number of individuals with the same height was too small for analysis, height was arbitrarily grouped into 5-cm intervals. The 95th percentile of spleen size was determined for each height group in men and women (considering only cohorts with ≥10 individuals). The formulae were derived from the regression curves, where y is the upper limit of normal spleen size (95th percentile) and X the mean height of the height cohorts.

To validate the formulae, we calculated the upper limit of normal spleen size for each volunteer according to his or her sex and height. A volunteer’s spleen size was considered correctly classified as not enlarged if the difference between the calculated upper limit of spleen size and the observed spleen size was at least 0 a difference of less than 0 indicated that the spleen size was underestimated with the formula.

To estimate the stability of spleen size over time, the difference between the first and second spleen size measurement (first measurement minus second measurement) was calculated for each subject and the median difference determined.


Breast milk or formula?

The study by Chapkin and colleagues [1] is an important first step towards better understanding the biological mechanisms underlying the parallel development of host and microbiome during early life. They demonstrate the power of new experimental and analytical approaches that enable the simultaneous analysis of the microbiome and the host response. Such approaches will be critical in developing our understanding of the numerous factors that affect the development of the healthy host-microbiome consortium in human infants.

The authors' analysis of the effects of diet seems to support the commonly held view that breastfeeding has a beneficial role in early life [1]. However, it is important to caution against generalization. The results described here were derived from a small number of children and need to be confirmed in a larger population. More importantly, however, the main contribution of this work is the methodology developed that will enable a much more detailed analysis of the interactions between host and microbiome. This will allow a more nuanced evaluation of all the factors that affect child development, including mode of delivery, breastfeeding status, timing of introduction and composition of the solid food diet, and the many other factors that could have an impact on the development and well-being of children.


1.1 The Basics of Molecular Medicine 2

1.1.1 Topics of Molecular Medicine 2

1.1.2 Stages of Drug Development 3

1.2.1.3 Endoplasmic Reticulum and Golgi Apparatus 7

1.2.1.4 Peroxisome and Lysosome 8

1.3 DNA Replication and Gene Expression 10

1.3.4 Epigenetic Regulation of Gene Expression 19

1.3.6 Protein Degradation 24

1.4 Biological Communication 25

1.4.3 Signal Transduction 28

1.5.1 The Innate Immune System 30

1.5.1.1 The Complement System 31

1.5.2 The Adaptive Immune System 33

1.5.2.1 Cellular Immunity 33

2 Methods in Molecular Medicine 37

2.2 Quantitative Polymerase Chain Reaction 40

2.3 Next-Generation Sequencing 45

2.4 Animal Models in Biomedical Research 51

2.5.1 Fluorescence Microscopy 56

2.5.2 Flow Cytometry and Fluorescence-Activated Cell Sorting 58

2.5.3 Surface Plasmon Resonance 59

3 Genetic Disorders 61

3.1 Single-Gene Disorders 62

3.1.1 Autosomal Dominant Disorders 64

3.1.1.1 Familial Hypercholesterolemia 65

3.1.1.2 Polycystic Kidney Disease 67

3.1.1.4 Huntington&rsquos Disease 68

3.1.2 Autosomal Recessive Disorders 69

3.1.2.4 Xeroderma Pigmentosum 73

3.1.3 X-Linked Recessive Disorders 74

3.1.3.1 Red-Green Color Blindness 75

3.1.3.2 Duchenne and Becker Muscular Dystrophy 75

3.1.4 Mitochondriopathies 77

3.2 Polygenic Disorders 80

4 Molecular Oncology 85

4.1 Molecular Biology of Breast Cancer and Its Clinical Implications 88

4.1.1 Intrinsic Subtypes of Breast Cancer 88

4.1.1.2 Subclassification of TNBC 89

4.1.2 Molecular Profiling of Breast Cancer 89

4.1.3 Signaling Pathways 89

4.1.3.1 The Role of the Estrogen Pathway in Breast Cancer 90

4.1.3.2 Endocrine Therapy Resistance 90

4.1.3.3 The mTOR/PI3K Pathway and Endocrine Resistance 90

4.1.3.4 The CDK 4/6 Pathway 90

4.1.3.5 HER2 Pathway and HER2 Targeted Therapy 91

4.1.4 Angiogenesis Pathway 92

4.1.5 Other Biological Therapies/Approaches 93

4.2.1 Genetic Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer 93

4.2.1.1 Epidermal Growth Factor Receptor 93

4.2.1.2 Anaplastic Lymphoma Kinase 94

4.2.1.3 Kirsten Rat Sarcoma (KRAS) 94

4.2.1.4 The Proto-Oncogene ROS1 95

4.2.1.5 The Proto-Oncogene BRAF 95

4.2.1.6 The Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) 95

4.2.1.7 The RET Proto-Oncogene 95

4.2.1.8 The MET Proto-Oncogene 95

4.2.1.9 Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) 95

4.2.1.10 Immune Checkpoint Inhibition 96

4.3 Hepatocellular Carcinoma 96

4.3.1 Risk Factors for Hepatocellular Carcinoma 96

4.3.2 Molecular Biology of Hepatocellular Carcinoma 97

4.3.3 Development of Sorafenib for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma 97

4.3.4 Complexity of Cancer 98

4.4 Molecular Biology of Colorectal Cancer and Its Clinical Implications 99

4.4.1 Colorectal Cancer Carcinogenesis 99

4.4.1.1 Chromosomal Instability Pathway 100

4.4.1.2 Microsatellite Instability Pathway 100

4.4.1.3 CpG Island Methylator Phenotype (CIMP) Pathway 101

4.4.2 Hereditary Colorectal Cancers 101

4.4.2.1 Familial Adenomatous Polyposis 101

4.4.2.2 Management of FAP Patients 101

4.4.2.3 Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer 102

4.4.2.4 Management of HNPCC-Associated Germline Mutation Carriers 103

4.4.2.5 MUTYH-Associated Colorectal Cancer 103

4.4.2.6 Management of MAP Patients 103

4.4.3 Clinical Impact of Molecular Markers on the Management of Colorectal Cancer 103

4.4.3.1 MSI-H Status and Colorectal Cancer 103

4.4.3.2 Epidermal Growth Factor Receptor Pathway Targeting and Colorectal Cancer 103

4.4.3.3 RAS Mutations and Response to Anti-EGFR Therapy 104

4.4.3.4 BRAF Mutations and Colorectal Cancer 104

4.5 Molecular Biology of Renal Cell Carcinoma 105

4.5.1 Biology of Clear Cell Renal Cell Carcinoma 105

4.5.2 Approved Drugs for the Treatment of Clear Cell Renal Cell Carcinoma 106

4.5.3 Investigational Approaches for the Treatment of Clear Cell Renal Cell Carcinoma 107

4.5.4 Biology and Treatment of Papillary Renal Cell Carcinoma 108

4.5.5 Biology and Treatment of Chromophobe Renal Cell Carcinoma 108

4.5.6 Further Subtypes of Renal Cell Carcinoma 108

4.6 Molecular Biology of Prostate Cancer 109

4.6.1 Genes Associated with Hereditary Prostate Cancer 109

4.6.2 Tumor Suppressor Genes in Sporadic Prostate Cancer 110

4.7 Molecular Biology of Hematological Malignancies 114

4.7.1 The Importance of Cytogenetics in Diagnosis and Treatment Decision-Making 115

4.7.2 Recognition of a Genetic Basis for the Hematological Malignancies 117


Abstracto

The discovery of cytokines as key drivers of immune-mediated diseases has spurred efforts to target their associated signalling pathways. Janus kinases (JAKs) are essential signalling mediators downstream of many pro-inflammatory cytokines, and small-molecule inhibitors of JAKs (jakinibs) have gained traction as safe and efficacious options for the treatment of inflammation-driven pathologies such as rheumatoid arthritis, psoriasis and inflammatory bowel disease. Building on the clinical success of first-generation jakinibs, second-generation compounds that claim to be more selective are currently undergoing development and proceeding to clinical trials. However, important questions remain about the advantages and limitations of improved JAK selectivity, optimal routes and dosing regimens and how best to identify patients who will benefit from jakinibs. This Review discusses the biology of jakinibs from a translational perspective, focusing on recent insights from clinical trials, the development of novel agents and the use of jakinibs in a spectrum of immune and inflammatory diseases.


Abstracto

Human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) capsid protein (CA) has become a target of antiviral drug design in recent years. The recognition that binding of small molecules to the CA protein can result in the perturbation of capsid assembly or disassembly has led to mathematical modeling of the process. Although a number of capsid assembly models have been developed using biophysical parameters of the CA protein obtained experimentally, there is currently no model of CA polymerization that can be practically used to analyze in vitro CA polymerization data to facilitate drug discovery. Herein, we describe an equilibrium model of CA polymerization for the kinetic analysis of in vitro assembly of CA into polymer tubes. This new mathematical model has been used to assess whether a triangular trimer of dimers rather than a hexagonal hexamer can be the basic capsomere building block of CA polymer. The model allowed us to quantify for the first time the affinity for each of the four crucial interfaces involved in the polymerization process and indicated that the trimerization of CA dimers is a relatively slow step in CA polymerization in vitro. For wild-type CA, these four interfaces include the interface between two monomers of a CA dimer (KD = 6.6 μM), the interface between any two dimers within a CA trimer of dimers (KD = 32 nM), and two types of interfaces between neighboring trimers of dimers, either within the same ring around the perimeter of the polymer tube (KD = 438 nM) or from two adjacent rings (KD = 147 nM). A comparative analysis of the interface dissociation constants between wild-type and two mutant CA proteins, cross-linked hexamer (A14C/E45C/W184A/M185A) and A14C/E45C, yielded results that are consistent with the trimer of dimers with a triangular geometry being the capsomere building block involved in CA polymer growth. This work provides additional insights into the mechanism of HIV-1 CA assembly and may prove useful in elucidating how small molecule CA binding agents may disturb this essential step in the HIV-1 life cycle.


Ver el vídeo: Qué es la inmunodeficiencia y tipos (Febrero 2023).