Información

¿Cuándo destruye la oxidación los priones?

¿Cuándo destruye la oxidación los priones?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Parece una obviedad que la oxidación, desempeñar el papel que desempeña en el universo destruiría los priones al igual que destruye todo lo demás.

¿Pero cuándo hace eso? Supongo que esto se ha estudiado, ya que las personas los manipulan en laboratorios y es posible que necesiten esterilizar sus instrumentos.


Los priones son bastante resistentes al método tradicional de esterilización.

Citando de: Directriz para la desinfección y esterilización de instrumentos médicos contaminados con priones

Los priones que causan la ECJ y otras EET exhiben una resistencia inusual a los métodos de descontaminación físicos y químicos convencionales. Debido a que el agente de la ECJ no se inactiva fácilmente mediante los procedimientos convencionales de desinfección y esterilización y debido al resultado invariablemente fatal de la ECJ, los procedimientos de desinfección y esterilización del prión de la ECJ han sido cautelosos y controvertidos durante muchos años.

El mismo documento también enumera varios métodos efectivos e ineficaces para la esterilización (el método eficiente tiene una reducción> 3log10 en el contenido de priones en 1 hora). No voy a enumerarlos todos aquí, pero puede ver la Tabla 2 en el documento.

Solo para responder a su pregunta específica sobre la oxidación, ciertos agentes oxidantes son efectivos, otros no. De manera similar, ciertos procedimientos de autoclave (= esterilización con calor) están bien y otros no.

Otro artículo interesante, Métodos para minimizar los riesgos de transmisión de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob mediante procedimientos quirúrgicos: ¿Dónde establecer el estándar?


Si busca en Google "oxidación de priones", verá que ha habido algunas investigaciones sobre esto durante los últimos 10 años, aunque parece ser un enfoque menor del campo en general. Actualmente, parece haber cierto interés en utilizar ozono para inactivar priones. Una empresa que ofrece un esterilizador a base de ozono afirma estar probando la eficacia contra los priones, pero ese es un proceso a muy largo plazo (debe aislar los priones, someterlos a su proceso de esterilización y luego inyectarlos en el cerebro de ratones o hámsteres y espere a ver si se desarrolla la enfermedad).

Si tiene curiosidad sobre cómo los investigadores esterilizan el material en el laboratorio, es posible que pueda arrojar algo de luz sobre eso (trabajé en un laboratorio de priones en 2006-07). Generalmente, los instrumentos y materiales desechables se utilizan siempre que sea posible y se incineran después de su uso. La cristalería se sumerge en detergente ácido y se esteriliza en autoclave durante 4 horas a (creo) 132 ° C. Hasta donde yo sé, todavía no existe una forma conocida de esterilizar completamente los instrumentos de acero inoxidable; esto se estaba estudiando en ese momento en el laboratorio donde trabajaba. Cualquier equipo que entrara en contacto con priones humanos o bovinos se mantuvo en instalaciones de nivel de bioseguridad 3 de forma permanente. No estoy seguro de cuál fue el proceso de descontaminación de los equipos retirados. Se mantuvo un equipo separado para los priones "patógenos no humanos": hámster, ratón, etc.


Matando priones con ozono

Cuando se trata de agentes infecciosos, no es mucho peor que los priones. Estas proteínas mal plegadas son altamente resistentes a una amplia variedad de procedimientos desinfectantes extremos. Han sido identificados como los culpables de la enfermedad de las vacas locas y la enfermedad de desgaste crónico en animales y humanos, y también están implicados en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y otros trastornos relacionados con los priones.

Pero un equipo de investigación interdisciplinario de la Universidad de Alberta se ha acercado un paso más a encontrar una forma de inactivar estas proteínas altamente infecciosas.

El equipo, dirigido por los profesores de salud ambiental Mike Belosevic y Norm Neumann de la Facultad de Salud Pública y el profesor de ingeniería Mohamed Gamal El-Din del Departamento de Ingeniería Civil y Ambiental, han demostrado por primera vez que los priones son altamente susceptibles a las alteraciones moleculares. ozono.

El descubrimiento podría tener implicaciones para la descontaminación de instrumentos quirúrgicos médicos y dentales o para el tratamiento de agua y aguas residuales en entornos donde podrían aparecer priones, como en los desechos de los mataderos.

"Aunque sabemos que tienen un nivel de resistencia muy alto, es posible que hayamos descubierto su talón de Aquiles", dijo Neumann. & # 147 Esto significa que puede haber soluciones sencillas para tratar los instrumentos médicos contaminados y los productos de desecho de los mataderos. & # 148

Se ha documentado la transmisión humana de estos devastadores agentes infecciosos a través de la exposición del paciente a equipos quirúrgicos y transfusiones de sangre. Si estas proteínas pueden neutralizarse, el resultado será una mejor atención al paciente.

& # 147Debido a que el ozono ya se usa comúnmente en el entorno hospitalario, la tecnología para este proceso de desinfección ya existe & # 148, dice Neumann. & # 147Es posible tomar un instrumento médico, ponerlo en un baño de ozono y destruir muy rápidamente el 99,99% de los priones que allí se encuentran. & # 148

Sin embargo, aún queda mucho trabajo por hacer. & # 147 La única prueba de la inactivación final es infectar realmente a los animales, y pueden pasar años antes de que el animal comience a demostrar los cambios de comportamiento asociados con estas enfermedades causadas por priones & # 148, dice Neumann. & # 147Necesitamos más investigación en esta área para aumentar nuestra comprensión de la relación entre el ozono y todos los tipos de priones, incluida la encefalopatía espongiforme bovina o EEB, y eso es en lo que estamos trabajando ahora. & # 148

La naturaleza interdisciplinaria de la investigación resultó ser crucial para el éxito. "Nadie ha tomado realmente los diagnósticos y métodos biológicos y luego los ha aplicado en el contexto de la ingeniería, y eso es lo que hicimos aquí", dijo Neumann.

Gamal El-Din se hace eco de la importancia del enfoque interdisciplinario de esta investigación. & # 147 Tenemos la experiencia en microbiología e ingeniería para marcar la diferencia. El objetivo final es proteger la salud de las personas y el medio ambiente. & # 148

La investigación fue financiada en parte por el Alberta Prion Research Institute, PrioNet Canada y el Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá y publicada en la edición de febrero de la revista. Microbiología aplicada y ambiental.


En 1996, el gobierno británico anunció que diez casos sospechosos de enfermedad de Creutzfeld-Jacob (CJD), un trastorno degenerativo del cerebro, fueron causados ​​por el consumo de productos de carne que albergan la enfermedad de las vacas locas [1]. Esta noticia no solo llevó a la UE y Japón a instituir una prohibición de los productos de carne de vacuno británicos, sino que también redirigió la atención de la comunidad científica al extraño agente infeccioso responsable de causar estas enfermedades similares y devastadoras (la enfermedad de las vacas locas en el ganado y la ECJ en los seres humanos). ). Este agente infeccioso, llamado prión, es responsable de causar un grupo de enfermedades neurodegenerativas mortales en mamíferos denominadas encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) [2]. En estas enfermedades, los priones hacen que se formen agujeros en el cerebro de los individuos afectados, dando al cerebro una apariencia esponjosa, de ahí el término espongiforme. Los individuos afectados desarrollan una demencia que empeora progresivamente y finalmente mueren. Otro ejemplo de una enfermedad priónica en los seres humanos es la enfermedad de Kuru en Papúa Nueva Guinea, que se propaga entre los pueblos tribales cuando se comen los cerebros de parientes fallecidos durante los rituales funerarios. Los priones también causan enfermedades mortales en las ovejas, como la tembladera de las ovejas, y se cree que las ovejas pueden haber transmitido los primeros priones a las vacas.

El descubrimiento de una proteína infecciosa

Los científicos han estado tratando de identificar la causa de estas enfermedades cerebrales fatales "similares a esponjas" desde 1967, pero tuvieron un éxito limitado. Lo que sea que esté causando estas enfermedades es infeccioso y podría propagarse de un humano a otro, como en la enfermedad de Kuru, pero también entre diferentes especies (por ejemplo, de las vacas a los humanos). Los científicos inicialmente pensaron en los sospechosos habituales, a saber, virus y bacterias, ya que se sabe que estos agentes se propagan entre individuos y, en algunos casos, entre especies. Sin embargo, los científicos no podían matar a este agente infeccioso de la misma manera que uno mataría virus o bacterias. Por ejemplo, el calor y la radiación ultravioleta matan virus y bacterias al destruir su material genético, que es crucial para su existencia. Sin embargo, este misterioso agente infeccioso era resistente al calor y la radiación ultravioleta y continuó propagándose como si nada le hubiera pasado, lo que sugiere fuertemente que no era ni un virus ni una bacteria. Esta es la razón por la que la carne de res infectada todavía no es segura para comer incluso después de cocinarla a temperaturas muy altas.

Un gran avance se produjo en 1982, cuando Stanley Prusiner de la Universidad de California en San Francisco descubrió que el agente infeccioso que causaba las EET era en realidad una sola proteína. Llamó a esta proteína "prión", que significa proteína infecciosa. Su descubrimiento fue recibido inicialmente con gran escepticismo entre la comunidad científica, ya que la mayoría de los científicos no creían que las proteínas pudieran ser infecciosas. A pesar de todas las críticas, Prusiner descubrió que la proteína priónica es nativa de muchos mamíferos, incluidos los humanos, lo que significa que, naturalmente, albergamos esta proteína dentro de nuestros cuerpos. El revolucionario descubrimiento de Prusiner le valió el Premio Nobel de Medicina en 1997 [3].

Si la proteína priónica existe en todos nosotros, ¿por qué no todos tenemos EET? Resulta que la proteína normalmente está presente en una forma inofensiva llamada PrP C. A pesar de mucho trabajo, los científicos aún no están seguros de qué hace normalmente la PrP C en el cuerpo. Sin embargo, lo que tiene de especial esta proteína es que puede cambiar de su forma normal a una forma mal plegada (la forma priónica, llamada PrP-scrapie (PrP sc)) que puede resistir los duros tratamientos que normalmente destruyen las proteínas. En la forma priónica, las proteínas se agregan, o se agrupan, y provocan daños cerebrales al matar las neuronas (células cerebrales) que albergan dichos agregados. Estos agregados de proteínas también son infecciosos y pueden extenderse a las células cercanas e incluso a diferentes individuos.

Pero, ¿cómo pueden las proteínas replicarse y propagarse (un proceso que normalmente requiere material genético como el ADN) por sí mismas? Resulta que los priones se replican reclutando las proteínas PrP C normales en los extremos de los agregados y obligándolas a adoptar también la conformación priónica. De esta manera, los agregados de priones crecerán cada vez más con el tiempo (ver Figura 1). Cuando crecen demasiado, generalmente se rompen en agregados más pequeños, que luego pueden crecer a costa de la proteína normal. Esta capacidad de corromper la proteína normal en la célula hace que estos agregados de priones sean infecciosos. Un tema de investigación en curso es la causa de la conversión inicial de la proteína, de su forma normal a prión.

Figura 1. Un esquema de los dos posibles estados de una proteína priónica. A la izquierda, la proteína tiene su forma normal (PrP C). En este estado, la proteína realiza una determinada función en la célula. En el medio, la proteína se ha convertido a la forma de priones agregados (PrP SC). Los priones tienen la capacidad de reclutar proteínas PrP C normales en los extremos de los agregados y convertirlas también en priones. Los agregados crecen más de esta manera y cuando se vuelven demasiado grandes, se romperán en agregados más pequeños, que luego convertirán aún más proteínas normales en priones.

Dando una impresión duradera

A pesar de su mala reputación, investigaciones recientes han demostrado que los priones son más de lo que se pensaba inicialmente. Primero, los priones se pueden encontrar en nuestros parientes primitivos, levaduras y hongos, lo que sugiere que nos acompañaron durante la evolución. Además, los priones no solo no matan las células de levadura que las albergan (al contrario de lo que sucede en los mamíferos), sino que en entornos hostiles incluso ayudan a la levadura a sobrevivir. Por ejemplo, la investigación ha demostrado que las cepas de levadura que pueden formar priones son más resistentes a los fármacos antifúngicos o al estrés térmico / químico que las cepas que no pueden formar priones [4].

Los priones también podrían ser beneficiosos en organismos superiores, ya que están implicados en el proceso de formación de la memoria. Los neurocientíficos siempre han estado intrigados por nuestra capacidad para formar recuerdos, y muchos creen que los recuerdos están codificados en las conexiones entre neuronas, llamadas sinapsis. Cuando nos encontramos con una experiencia, las neuronas se comunican entre sí, fortaleciendo sus conexiones existentes y estableciendo otras nuevas, y este proceso es crucial para la formación de la memoria.

La característica de la memoria de "ocurre una vez y persiste" recuerda vagamente a los priones (una vez que se forman, persisten en el organismo), y la investigación en las babosas marinas ha demostrado que hay una proteína en el cerebro que se comporta como un prión. Esta proteína, llamada CPEB, puede responder a una experiencia y facilita la formación de sinapsis para almacenar la memoria recién formada. CPEB es una proteína inusual en el sentido de que tiene la capacidad de formar agregados y replicarse a sí misma, como un prión. Sin embargo, a diferencia de los priones, CPEB no causa muerte neuronal [5, 6]. Los investigadores piensan que este comportamiento priónico de CPEB puede ser importante para su papel en la formación de la memoria. Específicamente, piensan que, en respuesta a la experiencia, esta proteína cambia de su forma normal a la forma priónica, que es mejor para hacer conexiones con las neuronas cercanas y, por lo tanto, establece la memoria en el cerebro.

Entonces, ¿qué debemos hacer con los priones? ¿Son nuestros amigos o están aquí para hacernos daño? Si bien es necesario que sucedan más, investigaciones recientes sugieren que debemos mantener la mente abierta y considerar que los priones pueden ser más que un "cerebro esponjoso".

Entela Nako terminó recientemente su trabajo de doctorado en el Departamento de Biología Molecular y Celular de la Universidad de Harvard.


¿Qué son los priones?

Los priones son los agentes infecciosos que causan la emaciación crónica (CWD). Los priones son proteínas anormalmente plegadas que carecen de ADN. Se replican haciendo que otras proteínas normalmente plegadas se reorganicen en una estructura mal plegada. Las proteínas mal plegadas se acumulan en el cerebro, lo que eventualmente conduce al daño tisular y los signos y déficits clínicos neurológicos resultantes.

Los priones de CWD se concentran principalmente en el cerebro, la columna vertebral y los ganglios linfáticos de los animales infectados. También se han encontrado, en concentraciones mucho más bajas, en varios otros tejidos y fluidos.

Transmisión de CWD

Los ciervos pueden transmitirse priones de CWD entre sí a través de la saliva, la orina y las heces. Esto ha dado lugar a restricciones sobre la alimentación y el cebo de ciervos en muchos estados. Siempre que los ciervos se congregan, como en un sitio de alimentación o de minerales, existe un mayor riesgo de contacto directo (es decir, nariz con nariz) e indirecto (es decir, interacción con saliva, orina o heces contaminadas con priones CWD). Un mayor contacto directo e indirecto entre ciervos sanos e infectados puede amplificar la transmisión de enfermedades dentro de una población de individuos susceptibles.

La CWD se considera una enfermedad insidiosa por una variedad de razones, incluido el hecho de que los ciervos infectados pueden parecer completamente normales durante más de un año antes de enfermarse y eventualmente morir. Durante este tiempo, depositan continuamente priones infecciosos en el medio ambiente a través de la orina, las heces y la saliva. Otro factor que complica la CWD es el hecho de que los priones pueden permanecer infecciosos en el medio ambiente durante años, principalmente en el suelo. Debido a esto, la CWD puede propagarse dentro de una población a través de ciervos enfermos que interactúan directamente con ciervos sanos y por contacto con suelo contaminado con priones.

¿Se pueden destruir los priones?

Los priones son proteínas muy abundantes. Pueden congelarse durante períodos prolongados y seguir siendo infecciosos. Para destruir un prión, debe desnaturalizarse hasta el punto de que ya no pueda causar que las proteínas normales se doblen mal. El calor sostenido durante varias horas a temperaturas extremadamente altas (900 ° F y más) destruirá de manera confiable un prión.

Se aconseja a los cazadores que usen guantes cuando manipulen cadáveres de ciervos y que limpien el equipo utilizado en los cadáveres. Si bien los productos químicos no pueden destruir un prión o dejarlo inactivo, los priones pueden eliminarse manualmente o diluirse con un desinfectante y restregar.

Enfermedades por priones

Existe una variedad de enfermedades priónicas, muchas de las cuales solo infectan a una especie. La CWD solo se ha documentado en cérvidos de América del Norte, incluidos ciervos, alces, alces y caribúes. Algunas enfermedades priónicas, como la encefalopatía espongiforme bovina, pueden infectar a múltiples especies.

Enfermedad priónica Especies afectadas
Enfermedad de emaciación crónica Cérvidos, incluidos el venado de cola blanca, el venado de cola negra, el venado bura, el alce, el reno y el alce
Scrapie Oveja
Dncefalopatía espongiforme bovina (también conocida como enfermedad de las vacas locas) Bovinos, humanos (ver Nueva variante CJD)
Dncefalopatía transmisible del visón Visón
Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (CJD) Humanos, ocurre espontáneamente, en 1 de cada 1 millón de personas
Nueva variante CJD Humanos, el resultado de BSE & # 8220Mad Cow & # 8221 priones transmitidos de una vaca a un humano
Kuru Los seres humanos, una enfermedad extinta de Papúa, Nueva Guinea, se propagó a través del canibalismo

Incubación

Las enfermedades priónicas varían en sus tiempos de incubación. La mayoría de las investigaciones sobre CWD sugieren períodos de incubación que van desde los 16 meses hasta los cuatro años, con un promedio de dos años. Los priones de CWD pueden permanecer infecciosos en el suelo durante al menos dos años, pero probablemente más.

Se sabe que las enfermedades priónicas que se encuentran en los seres humanos (como Kuru y Variant CJD) tienen períodos de incubación de varias décadas. Esta posibilidad, un período de incubación de varias décadas, siempre ha sido motivo de gran preocupación para los investigadores que intentan determinar si los priones CWD pueden infectar a los humanos. Dado que la CWD se informó por primera vez en alces salvajes a principios de la década de 1980, los esfuerzos para determinar si los humanos son susceptibles a la CWD deben considerar la posibilidad de que sea demasiado pronto para que se desarrollen los síntomas.

Tratamiento

En este momento, no se conoce ningún tratamiento o vacuna para la CWD. Todos los animales infectados con CWD morirán invariablemente a causa de la enfermedad.


Referencias

Chesebro, B., BSE y priones: incertidumbres sobre el agente, Science, 1998, 279: 42.

Prusiner, S. B., Enfermedades priónicas y la crisis de la EEB, Science, 1997, 278: 245.

Hung, T., “Prions-proteináceous infecciosas partículas”, en Modern Medical Microbiology (en chino) (ed. Wen, Y. M.), Beijing: Education Press, 1996, 1312.

Edenhofer, F., Weiss, S., Winnacker, E. L. et al., Química y biología molecular de las encefalopatías espongiformes transmisibles, Angew. Chem. En t. Ed. Engl., 1997, 36: 1674.

Gajdusek, D. C., Virus no convencionales y el origen y desaparición de Kuru, Science, 1977, 197: 943.

Chesebro, B., Enfermedad EET humana: ¿viral o solo proteica? Nature Med., 1997, 3: 491.

Brown, P., Preece, M. A., Will, R. G., "fuego amigo" en medicina: hormonas, homoinjertos y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, Lancet, 1992, 340: 24.

Gibbs, C. J. Jr., Gajdusek, D. C., Ashe, D. M. et al., Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (encefalopatía espongiforme): transmisión al chimpancé, Science, 1968, 161: 388.

Yang, C., M. Chen, Y., "Protein-only" o "virino" en enfermedades priónicas, Chinese Science Bulletin, 2000, 45: 285.

Will, R. G., Cousens, S. N., Farrington, C. P. et al., Muerte por variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, Lancet, 1999, 353: 979.

Pattison, I. H., Cincuenta años con scrapie: una reminiscencia personal, Vet. Rec., 1988, 123: 661.

Alper, T., Cramp, W. A., Haig, D. A. et al., ¿Se replica el agente de la tembladera sin ácidos nucleicos? Nature, 1967, 214: 764.

Griffith, J. S., Autorreplicación y tembladera, Nature, 1967, 215: 1043.

Prusiner, S. B., Nuevas partículas proteicas infecciosas que causan tembladera, Science, 1982, 216: 136.

Collinge, J., Sidle, K. C., L., Meads, J. et al., Análisis molecular de la variación de la cepa de priones y la etiología de la CJD "nueva variante", Nature, 1996, 383: 685.

Will, R. G., Ironside, J. W., Infección oral por el prión de encefalopatía espongiforme bovina, Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 1999, 96: 4738.

Prusiner, S. B., Scott, M. R., DeArmond, S. J. y col., Prion protein biology, Cell, 1998, 93: 337.

Bueler, H., Aguzzi, A., Sailer, A. et al., Los ratones desprovistos de PrP son resistentes a la tembladera, Cell, 1993, 73: 1339.

Safar, J., Wille, H., Itri, V. et al., Ocho cepas de priones tienen moléculas de PrPSc con diferentes conformaciones, Nature Med., 1998, 4: 1157.

Harrison, P. M., Bamborough, P., Daggett, V. et al., The prion fold problem, Curr. Opin. Struct. Biol. 1997, 7:53.

Farquhar, C., F., Somerville, R. A., Bruce, M. E., Straining the prion hypothesis, Nature, 1998, 391: 345.

Manuelidis, L., Sklaviadis, T., Akowitz, A. et al., Se requieren partículas virales para la infección en la enfermedad neurodegenerativa de Creutzfeldt-Jakob, Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 1995, 92: 5124.

Lasmèzas, C., I., Destys, J. P., Robain, O. et al., Transmisión del agente BSE a ratones en ausencia de proteína priónica anormal detectable, Science, 1997, 275: 402.

Caughey, B., Chesebro, B., Prion protein and TSE, Trends Cell Bio., 1997, 7:56.

Yang, C., M., Prion radicales: un matrimonio entre lo grande y lo pequeño, http://www.chemistrymag.org/col/1999/c99086. htm (Química en línea 1999).

Minor, D. L. Jr., Kim, P. S., El contexto es un determinante principal de la propensión a las hojas β, Nature, 1994, 371: 264.

Stadiman, E. R., Oxidación de residuos de aminoácidos libres en proteínas por radiólisis y por reacciones catalizadas por metales, Annu. Rev. Biochem., 1993, 62: 797.

Pryor, W. A., El papel de las reacciones de radicales libres en sistemas biológicos, en Free Radical in Biology, vol. 1 (ed. Pryor, W. A.). Nueva York: Academic Press, 1976, 1.

DebBurman, S. K., Raymond, G. J., Caughey, B. et al., Conversión supervisada por chaperona de proteína priónica en su forma resistente a proteasa, Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 1997, 94: 13938.

Anfinsen, C., B., Principios que gobiernan el plegamiento de cadenas de proteínas, Science, 1973, 181: 223.

Liemann, S., Glockshuber, R., Influencia de las sustituciones de aminoácidos relacionadas con enfermedades priónicas humanas heredadas sobre la estabilidad termodinámica de la proteína priónica celular, Biochemistry, 1999, 38: 3258.

Eberson, L. E., Reacción de transferencia de electrones, Berlín: Springer-Verlag, 87, 56.

Lowry, T. H., Richardson, K. S., Mechanism and Theory in Organic Chemistry, 3a ed., Nueva York: Harpe & amp Row, 1985, 161.

Tanner, D. D., Yang, C., M., El uso de sondas químicas para diferenciar entre rutas de abstracción de átomos de hidrógeno polares y SET implicadas en las reacciones provocadas por derivados de 1,2- y 1,4-dihidropiridina, J. Org. Chem., 1993, 58: 5907.

Prusiner, S. B., Groth, D., Serban, A. et al., Intentos de restaurar la infectividad del prión de la tembladera después de la exposición a desnaturalizantes de proteínas, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1993, 90: 2793.

Aguzzi A., Weissmann, C., Prion research: the next frontiers, Nature, 1997, 389: 795.

Prusiner, S. B., Biología molecular de la enfermedad priónica, Science, 1991, 252: 1515.

Bellinger-Kawahara, C. G., Kempner, E., Groth, D. F. et al., Los liposomas y bastones priónicos de Scrapie exhiben tamaños diana de 55 000 Da, Virology, 1988, 164: 537.

Raymond, G. J., Hope, J., Kocisko, D. A. et al., Evaluación molecular de las transmisibilidades potenciales de la EEB y la tembladera a los seres humanos, Nature, 1997, 388: 285.

Brown, D. R., Schaeffer, W. J., Schmidt, B. et al., Las células deficientes en proteínas priónicas muestran una respuesta alterada al estrés oxidativo debido a la disminución de la actividad de SOD-1, Experimental Neurology. 1997, 146: 104.

Basier, K., Oesch, B., Scott, M. y col., Scrapie y las isoformas de PrP celular están codificadas por el mismo gen cromosómico, Cell, 1986, 46: 417.

Caughey, W. S., Raymond, L. D., Horiuchi, M. et al., Inhibición de la formación de proteínas priónicas resistentes a proteasas por porfirinas y ftalocianinas. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 1998, 95: 12117.

Caspi, S., Halimi, M., Yanai, A. et al., La actividad antipriónica del rojo Congo: mecanismo putativo, J. Biol. Chem., 1998, 273: 3484.

Sayre, L. M., Perry, G., Smith, M. A., Metales redox y enfermedad neurodegenerativa, Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3: 220.

Yang, C., M., Estructuras y reactividades homolíticas frente a heterolíticas de organometálicos del grupo principal, Edmonton (Canadá): University of Alberta Press, 1992, 1-30.

Stubbe, J., van der Donk, W. A., Radicales proteicos en catálisis enzimática, Chem. Rev. 1998, 98: 705.

Stubbe, J., Kozarich, J., Bleomicina: un modelo estructural para especificidad, unión y escisión de doble hebra, Acc. Chem. Res. 1996, 29: 322.

Markesbery, W. R., hipótesis del estrés oxidativo en la enfermedad de Alzheimer, Free Radical Biol. Med., 1997, 23: 134.

Liu, A., Potsch, S., Davydov, A. et al., El radical libre de tirosilo de la ribonucleótido reductasa recombinante de Mycobacterium tuberculosis se encuentra en un bolsillo hidrófobo rígido, Biochemistry, 1998, 37: 16369.

Fu, S., Davies, M. J., Stocker, R. et al., Evidencia de los roles de los radicales en la oxidación de proteínas en la placa aterosclerótica humana avanzada, Biochem. J., 1998, 333 (Pt3): 519.

Gill, G., Richter-Rusli, A. A., Ghosh, M. t al., Reticulación oxidativa dependiente de níquel de una proteína, Investigación química en toxicología, 1997, 10: 302.

Ostdal, H., Andersen, H. J., Davis, M. J., Formación de radicales de larga duración en proteínas por radicales transferidos de enzimas hemo: un proceso común Archives Biochem & amp Biophysics, 1999, 362: 105.

Stahl, N., Baldwin, M. A., Teplow, D. B. t al., Estudios estructurales de la proteína priónica de la tembladera usando espectrometría de masas y secuenciación de aminoácidos, Biochemistry, 1993, 32: 1991.

Voet, D., Voet, J. G., Biochemistry, 2nd ed., Nueva York: John Wiley & amp Son, Inc., 1995, 108.

Yang, C., M., Mecanismo de radicales proteicos en encefalopatías espongiformes bovinas (EEB) y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CID), Chemical J. Internet, 1999, 1: 1. http://www.chemistrymag.org/cji/ 1999 / 011006le.htm.

Yang, C., M., Chen, Y., Perspectiva sobre la química de radicales de proteínas en priones y EEB, Chemistry Bulletin (Huaxue Tongbao) (en chino), 2000, 1:60.


Líquenes contra el Todopoderoso Prión

Y en este rincón. . . el retador, Lobaria pulmonaria. Dado el nombre común & quot; pulmón & quot; gracias a su apariencia similar a un pulmón, los herbolarios medievales invocaron la Doctrina de las Firmas para deducir que debe ser buena para tratar las afecciones pulmonares. Eso es dudoso, pero parece ser bueno en algo mucho más sorprendente. Creative Commons Jason Hollinger. Haga clic en la imagen para ver el original y la licencia.

Si tuviera que elegir la entidad biológica más indestructible del mundo, sería difícil hacerlo mejor que el prión. Es el Rasputín de la biología: cocínelos, congélelos, desinféctelos, presurícelos, irradielos, rocíelos con formalina o someterlos a proteasas que cortan proteínas y, sin embargo, viven.

Bueno, no literalmente en vivo. Después de todo, son solo proteínas.

Los priones, proteínas infecciosas mal plegadas, han sobrevivido a las entrañas de las ollas a presión de los autoclaves, los robustos esterilizadores de metal que son la columna vertebral de la esterilización quirúrgica, hospitalaria y de laboratorio. Y han sobrevivido durante años en las duras condiciones del aire libre: viento, frío, lluvia, nieve, hielo, calor y radiación ultravioleta.

Estos dos puntos deberían infundir miedo en los corazones de los mamíferos en todas partes, ya que los priones causan enfermedades debilitantes neurodegenerativas e incurables y fatales y demencias del peor tipo imaginable, del tipo que ataca rápidamente a los sanos y saludables en su mejor momento.

Si no está familiarizado con las enfermedades causadas por priones, es solo porque no sabía que eran causadas por priones. En mamíferos: tembladera, emaciación crónica, encefalopatía espongiforme bovina, también conocida como enfermedad de las vacas locas. En humanos: kuru, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, un nombre más ordenado para, bueno, enfermedad de las vacas locas.

Una vez que aparecen los síntomas en los seres humanos, los temblores, las convulsiones, los cambios de personalidad, las alucinaciones y los ataques de risa incontrolables pueden preceder a la muerte, generalmente dentro de los seis meses aproximadamente. Los ciervos y los alces se debilitan lentamente y se vuelven vidriosos mentalmente bajo los efectos del prión de la enfermedad crónica. Las ovejas con tembladera se raspan el vellón de sus traseros, presuntamente con comezón, y el ganado con vaca loca se tambalea agresivamente antes de sucumbir.

Algunas de estas enfermedades, además de sus horribles manifestaciones, también tienen historias de origen espeluznantes. Kuru, por ejemplo, plagó a la tribu Fore del este de Papúa Nueva Guinea gracias a su hábito de consumir miembros fallecidos para devolver su fuerza vital a la tribu. Las mujeres y los niños tenían muchas más probabilidades de obtener kuru ya que los hombres se apropiaron de los cortes elegidos, dejándolos comer trozos menos deseables, como el cerebro, donde se congregan las partículas de priones. Finalmente, las autoridades intervinieron para detener la práctica.

La vaca loca, como recordará, fue el resultado de que los granjeros alimentaban a su ganado con vacas muertas molidas (llamadas "harina de carne y huesos"; recuerde que el ganado es herbívoro), en el que acechaban los priones que causaban la encefalopatía espongiforme bovina. Estos, a su vez, pueden provenir de la contaminación cruzada en mataderos que también procesan ovejas con tembladera. Cuando la gente, a su vez, comió trozos de vaca muerta contaminados, para su horror, ellos también contrajeron la enfermedad fatal y, en Gran Bretaña, murieron al menos 165 personas.

Hubo una controversia considerable cuando se planteó la hipótesis de que las proteínas infecciosas podrían causar enfermedades, ya que el Dogma Central de Biología establece que el ADN es la unidad de herencia y replicación, y su licitación se realiza a través del ARN y luego la proteína. Que las proteínas aberrantes podrían reproducirse ellos mismos, transmitir enfermedades y provocar problemas por sí mismos sin la ayuda del ADN parecía violar esto. Cuando Stanley Pruisner ganó el Premio Nobel en 1997 por purificar priones, muchos se mostraron escépticos (aunque en parte debido a su descuido como investigador). Incluso ahora quedan algunos escépticos.

Aún así, la preponderancia de la evidencia parece permanecer con la hipótesis de la proteína infecciosa. ¿Cómo es posible que esto funcione? Las proteínas a menudo pueden cambiar de forma. Las enzimas (proteínas catalíticas) y otras proteínas a menudo experimentan cambios de forma cuando los sustratos (las moléculas sobre las que actúan) u otros cofactores se unen a ellos. Estas interacciones están mediadas por varios vínculos y cargas, pero para usted y para mí, parece un simple toque.

Por lo general, estos cambios son reversibles. Pero a veces las proteínas pueden atascarse en conformaciones extremadamente estables y mal plegadas. Lo que parece haber sucedido fue que la proteína priónica normal en un momento mutó en un individuo de una manera que cambió su forma de una manera extremadamente desafortunada. Luego, esta proteína tocó otra proteína del mismo tipo, induciendo un cambio de forma permanente en ella también y perpetuando el error. Como la caja de Pandora, una vez iniciada la cadena de destrucción, no había vuelta atrás.

En los animales infectados, cuantas más proteínas se atascan en la forma mal plegada, más están disponibles para catalizar la reacción. Es exponencial. Finalmente, la acumulación de proteínas que funcionan mal en láminas y fibrillas llamadas amiloide comienza a matar las células cerebrales. Aunque el período de incubación de las enfermedades causadas por priones puede ser largo, una vez que surgen los síntomas, el final suele llegar más temprano que tarde.

Existe cierta controversia sobre cómo sucede esto: ¿los priones individuales simplemente chocan con otros priones individuales? ¿O forman largas cadenas o láminas de una sustancia llamada amiloide (que quizás recuerde que también es un factor en muchas otras enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer) que se rompen con frecuencia y pueden catalizar reacciones en ambos extremos? Independientemente, los cambios inducidos son permanentes, las enfermedades incurables.

Recuerde que los priones pueden persistir en el equipo quirúrgico incluso después de la esterilización en autoclave. Eso es malo. Since Creutzfeldt-Jakob disease in humans can occur spontaneously and the incubation period can be long, people may go into surgery not knowing they are a prion carrier. Scalpels, etc. have been contaminated and then autoclaved, only to spread the prions to helpless victims during subsequent surgery. This nightmare, has, in fact, really happened. New sterilization techniques have been decreed by the World Health Organization to prevent this, but it's a scary thought nonetheless.

In nature, animals have a similar problem. An elk with chronic wasting disease has saliva, urine, and feces full of prions that can linger in soil and contaminate green growth as it bursts forth in spring. When an infected elk dies, these prions are also released into the environment when the animals decay and can similarly hang out in places that elk like to feed. And, as mentioned above, they don't go away. While UV radiation and the extremes of heat and cold can peel paint and crumble newspaper, prions seem to shrug it off. Sheep and deer have indeed been infected after spending time in places contaminated years or decades ago. Since no evidence for a vector like a tick or mosquito exists, the prions seem to be going the same route cold-viruses take on day-care toys and doorknobs: the fomite, or inanimate object vector.

But there is one organism that seems to have found the chink in the prion's formidable armor: the lowly lichen.

Cladonia rangifera (likely), a reindeer lichen fed upon by their namesake, by Paul J. Morris. Creative Commons Click image for license.

Not all of them, mind you. But a few seem to produce a molecule -- likely a serine protease -- or molecules that can take out prions. And they may do it, surprisingly, because fungi seem to get prions too.

Scientists at the U.S. Geological Survey, the University of Wisconsin, Montana State University and the Universidad de Antioquia in Colombia investigated (and published the results in PLoS ONE) what, if any factors could promote prion degredation in the environment by looking at lichens -- fungal/algal/bacterial co-ops which are veritable fonts of chemical and molecular diversity. Lichens produce over 600 "secondary" compounds not essential to their metabolism. They make them for a variety of reasons, including defense from UV, microbes, and herbivory, and as water repellants. Many of these chemicals are responsible for their fantastic colors or fluorescence under UV or surprising color changes in reaction to other chemicals. You can spot a lichenologist in the field by the mini-chemistry labs they haul around for identification.

Since lichens are super-abundant in forest environments (despite the fact hardly any humans notice them), the scientists decided to put a few common lichens in the ring with prions and see who won. For reasons that are unclear to me but may include their abundance in deer and elk habitat, they chose Lobaria pulmonaria, the lungwort, a lichen indicative of pristine forest old-growth northern forests, Cladonia rangiferina, a member of a vastly successful genus common across North America, and Parmelia sulcata, likewise successful in the boreal forests of North America.

What they found was nothing short of stunning. Not only could lichen organic and water extracts degrade prions at least hundred-fold (and sometimes to the point of undetectability), simply incubating the prions in water with an intact lichen could destroy them -- mighty prions, which laugh off the rigors of autoclave and radiation, and I hardly need add, a slew of proteases we ourselves have thrown at them.

The researchers checked other species in the same genera, but these species lacked similar ability. They checked whether the algae the lichen fungi were partnering with were producing the lethal factor, and that seemed unlikely, at least when the algae were in isolation. They examined the effect of pH on the lichens' ability to destroy prion, and found that while P. sulcata's ability to degrade prions was pH sensitive (acidic was better), L. plumonaria's wasn't, suggesting they even have two separate ways of getting the job done -- suggesting that, if the effect is not just due to chance, lichens have figured out how to do this more than once, and it isn't even a big deal.

Parmelia sulcata, prion ninja. Creative Commons photo by James Lindsey at Ecology of Commanster. Click image for link and license.

Further testing suggested it was not one of three common lichen secondary compounds that was responsible, but in fact an enzyme called a serine protease, since only serine protease inhibitors were capable of destroying lichen extracts' prion-fighting powers. Proteins are built of long strings of amino acids, proteases are enzymes that cleave other proteins, and serine proteases have the amino acid serine in their active sites, the seats of catalysis. Why lichen serine proteases can cleave prions where so many other proteases have failed is not known. It's also unknown, the scientists noted, whether some other lichen chemical or protein may be acting as a co-factor that helps the serine protease do its job.

Could lichens provide the same services in nature? Could prions that land on or near lichens whose chemicals may leach out by rainwater reach their ignoble end at last?

It's also unknown why lichens might possess this unlikely ability. Yeast -- fungi that have reverted to a single-celled lifestyle -- are known to have prions with amino acid sequences different from the mammalian prions but similar overall sheet-like amyloid structures.They may induce disease sometimes, but in other cases, they may confer an advantage on their hosts by permitting sharing of resources only between individuals that are sufficiently genetically similar.

No one has checked lichens for prions. But since the overall shape of known fungal prions resembles mammalian prions, the researches suggest it's possible lichen proteases could act against fungal prions and mammalion prions alike. Whether putative lichen prions are as destructive as the mammalian forms -- or even if they might be beneficial -- remains in question, but the fact lichens have them suggests prions might be something that lichens are happier without.

You may wonder if lichens could be used to help protect humans from our own prion diseases. This is probably not feasible in surgical environments, both because lichens seem not to achieve complete degradation of prions reliably and because a nuclear option exists: Bleach or sodium hydroxide. Un montón de bleach or sodium hydroxide (followed by autoclaving). Bleaching the forest is less feasible. Lichens, however, may be a built-in distributed defense system we didn't even know we had.

Johnson CJ, Bennett JP, Biro SM, Duque-Velasquez JC, Rodriguez CM, Bessen RA, & Rocke TE (2011). Degradation of the disease-associated prion protein by a serine protease from lichens. PloS one, 6 (5) PMID: 21589935

Las opiniones expresadas son las del autor (es) y no son necesariamente las de Scientific American.

SOBRE LOS AUTORES)

Jennifer Frazer, an AAAS Science Journalism Award–winning science writer, authored The Artful Amoeba blog for Científico americano. She has degrees in biology, plant pathology and science writing.


How prions kill brain cells

Brain-wasting proteins called prions kill neurons by shortening the dendritic spines that the cells use to transmit signals to each other.

Prions are infectious and cause neurodegenerative diseases such as scrapie in animals and Creutzfeldt–Jakob disease in humans. To learn how they kill brain cells, David Harris at Boston University in Massachusetts and his co-workers exposed cultured mouse neurons to the prion that causes scrapie in mice. They found that the neurons' dendritic spines retracted within 24 hours, before the cells died. This occurred only in neurons that made the normal, non-infectious form of the prion protein, which suggests that the disease-associated prion might bind to the normal one to trigger dendritic loss.

This method could be used to test potential drugs against prion diseases, the authors say.


Can People Get BSE?

People can get a version of BSE called variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD). As of 2019, 232 people worldwide are known to have become sick with vCJD, and unfortunately, they all have died. It is thought that they got the disease from eating food made from cows sick with BSE. Most of the people who have become sick with vCJD lived in the United Kingdom at some point in their lives. Only four lived in the U.S., and most likely, these four people became infected when they were living or traveling overseas.

Neither vCJD nor BSE is contagious. This means that it is not like catching a cold. A person (or a cow) cannot catch it from being near a sick person or cow. Also, research studies have shown that people cannot get BSE from drinking milk or eating dairy products, even if the milk came from a sick cow.


Resistant Prions: Can They Be Transmitted By Environment As Well As Direct Contact?

Prions, the pathogens that cause scrapie in sheep, can survive in the ground for several years, as researchers have discovered. Animals can become infected via contaminated pastures. It is not yet known whether the pathogens that cause BSE and CWD are equally resistant.

A flock of sheep at pasture &ndash a seemingly idyllic scene. But appearances can be deceptive: If the animals are suffering from scrapie, entire flocks may perish. Scrapie is an infectious disease in which prions destroy the animal&rsquos brain, rather like BSE. The brain becomes porous, the sheep lose their orientation, they suffer from strong itching sensations and scrape off their fleece. Eventually, the infected animals die.

It is difficult to contain the disease &ndash all too often, scrapie will break out again on the same farm several months or years after it has apparently been eradicated. Are the prions transmitted not only by direct contact, but also by the environment &ndash perhaps by the pastures? How long do prions that get into the pasture via the saliva and excrements of the sick animals, persist in the ground?

Together with fellow-scientists from the Robert Koch Institute in Berlin and the Friedrich Loeffler Institute (Federal Research Institute for Animal Health) on the island of Riems, research scientists from the Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology IME in Schmallenberg investigated these questions on behalf of the German Ministry for Environment, Nature Conservation and Nuclear Safety BMU.

&ldquoWe mixed soil samples with scrapie pathogens to find out how long the pathogens would survive,&rdquo says Dr. Björn Seidel, who headed the investigations at IME. &ldquoEven after 29 months, in other words more than two years, we were still able to detect prions in the soil.&rdquo

But are these prions still infectious? &ldquoThe soil actually seems to increase the infectiousness of the pathogens. The incubation period &ndash the time it takes for the disease to break out &ndash is exceedingly short even after the prions have persisted in the soil for 29 months. All of the animals that were given contaminated soil became sick within a very short time. These results indicate that fresh incidences of scrapie among sheep are due to contaminated pastures,&rdquo says Seidel in summary.

The results of the study reveal that sheep may even become infected from the surface water, though the risk of infection is much lower in this case. There is no danger to humans, however: scrapie pathogens seem unable to affect them.

Another cause for concern is chronic wasting disease (CWD). Like BSE and scrapie, this is caused by prions, but it mainly affects deer. The numbers of infected animals in North America are rising steeply. How long do BSE and CWD prions survive in the ground? &ldquoTo find this out, we urgently need to carry out further tests. The appropriate research applications have already been submitted,&rdquo says Seidel.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Fraunhofer-Gesellschaft. Nota: El contenido puede editarse por estilo y longitud.


UV-light-induced conversion and aggregation of prion proteins

Increasing evidence suggests a central role for oxidative stress in the pathology of prion diseases, a group of fatal neurodegenerative disorders associated with structural conversion of the prion protein (PrP). Because UV-light-induced protein damage is mediated by direct photo-oxidation and radical reactions, we investigated the structural consequences of UVB radiation on recombinant murine and human prion proteins at pH 7.4 and pH 5.0. As revealed by circular dichroism and dynamic light scattering measurements, the observed PrP aggregation follows two independent pathways: (i) complete unfolding of the protein structure associated with rapid precipitation or (ii) specific structural conversion into distinct soluble beta-oligomers. The choice of pathway was directly attributed to the chromophoric properties of the PrP species and the susceptibility to oxidation. Regarding size, the oligomers characterized in this study share a high degree of identity with oligomeric species formed after structural destabilization induced by other triggers, which significantly strengthens the theory that partly unfolded intermediates represent initial precursor molecules directing the pathway of PrP aggregation. Moreover, we identified the first suitable photo-trigger capable of inducing refolding of PrP, which has an important biotechnological impact in terms of analyzing the conversion process on small time scales.


Ver el vídeo: Priones (Febrero 2023).