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¿Podemos usar células cancerosas para generar vasos sanguíneos?

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¿Existe la posibilidad de utilizar células cancerosas, que generan vasos sanguíneos, para generar nuestros vasos sanguíneos cuando estamos heridos o cuando tenemos varices en las piernas?

Gracias por tu respuesta de antemano.


Usar células cancerosas de esta manera sería demasiado peligroso, ya que no hay nada que impida que las células se implanten y formen nuevos tumores. Afortunadamente, ya sabemos mucho sobre la angiogénesis, que es el proceso mediante el cual se forman o crecen nuevos vasos sanguíneos a partir de los existentes. Si desea obtener más detalles sobre cómo funciona el proceso, el artículo que vinculé contiene una buena cantidad de detalles sobre los actores clave y cómo interactúan.

Sería mucho más fácil (y más seguro) utilizar nuestro conocimiento de las citocinas y los factores de crecimiento responsables de la formación de vasos sanguíneos para desarrollar terapias biológicas que podrían potencialmente usarse para tratar las venas varicosas. Sin embargo, las terapias actuales pueden tener bastante éxito y es posible que no exista un mercado lo suficientemente grande como para justificar el gran gasto requerido para desarrollar terapias basadas en la angiogénesis.

A menos que un paciente tenga algún tipo de problema genético o de otro tipo, la angiogénesis ya está involucrada en la cicatrización de heridas. A medida que vuelve a crecer tejido nuevo, los capilares y quizás vasos sanguíneos ligeramente más grandes se expanden desde el par de vena / arteria suficiente más cercano para vascularizar las nuevas células. Puede haber problemas con los pacientes que están tomando inhibidores de la angiogénesis como parte de un plan de terapia para el cáncer, por ejemplo, en cuyo caso se deberían hacer concesiones si fuera necesario.


Las células cancerosas pueden comprimir los vasos sanguíneos, bloquear la entrada de medicamentos

En la edición del 19 de febrero de Nature, investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH) describen cómo las células cancerosas en proliferación comprimen los vasos sanguíneos y linfáticos dentro de los tumores. Los hallazgos sugieren nuevas estrategias para mejorar el éxito del tratamiento del cáncer. Estudios relacionados en la edición de febrero de Nature Medicine brindan más información sobre cómo mejorar la administración de medicamentos contra el cáncer a las células tumorales.

"Sabemos desde hace varios años que la presión interna puede dificultar que muchos medicamentos penetren en un tumor", dice Rakesh Jain, PhD, director del Laboratorio Edwin Steele en el Departamento de Radioterapia del MGH, autor principal de Nature y artículos de Nature Medicine. "Gran parte de nuestro trabajo se ha centrado en la presión de los fluidos dentro de los tumores, pero este fue el primer vistazo a la presión sólida".

Como se describe en el estudio de Nature, se suponía que la presión del fluido era la fuerza que comprime los vasos dentro de los tumores, pero las presiones reales del fluido dentro de ambos tumores y sus vasos sanguíneos son casi iguales. El equipo de MGH investigó si la presión sólida ejercida por la proliferación de células cancerosas podría comprometer el suministro de sangre de la misma manera que pisar una manguera corta el flujo de agua. Utilizando tumores humanos implantados en ratones, los investigadores administraron la toxina diftérica, que mata el tejido de los humanos pero no de los ratones, para destruir selectivamente las células cancerosas.

El análisis de los tumores tratados con toxina encontró que tanto los vasos sanguíneos como los vasos linfáticos parecían mucho más abiertos que los vasos de los tumores no tratados, que en gran parte estaban colapsados. Sin embargo, aunque los vasos sanguíneos tratados parecían funcionar casi normalmente, los vasos linfáticos tratados no eran funcionales. "Algunas de las nuevas preguntas que debemos investigar son por qué no funcionan los linfáticos descomprimidos, qué papel puede desempeñar la descompresión de los vasos en el crecimiento del tumor y la metástasis, y cómo podemos utilizar la descompresión de los vasos para mejorar el tratamiento del cáncer", dice Jain, profesor de Cook. de Biología Tumoral en la Facultad de Medicina de Harvard.

Uno de los artículos de Nature Medicine puede explicar el mecanismo de acción detrás del fármaco antiangiogénico Avastin (bevacizumab), que actualmente se encuentra en pruebas clínicas para su aprobación por la FDA. En un pequeño grupo de pacientes con cáncer de recto, los investigadores del MGH encontraron que el tratamiento con Avastin reduce tanto el número como la densidad de los vasos sanguíneos dentro de los tumores, además de reducir la presión de los fluidos. Tomado con los primeros resultados positivos de los ensayos de Avastin, este hallazgo es la primera confirmación clínica de que la normalización del suministro de sangre distorsionado dentro de los tumores podría mejorar los resultados de la terapia.

El segundo informe de Nature Medicine utiliza una técnica de imagen avanzada para examinar la estructura de la matriz extracelular del tumor, compuesta de tejidos conectivos que impiden que los medicamentos contra el cáncer lleguen a las células tumorales. La nueva herramienta de imágenes, microscopía de correlación de fluorescencia de dos fotones, es un método significativamente mejor para medir el paso de moléculas dentro de la matriz. El estudio de MGH reveló que la matriz en realidad tiene dos componentes, uno que es casi líquido y un componente más viscoso que parece ser la barrera más importante para la administración de fármacos. Apuntar al componente de la matriz viscosa también puede mejorar los resultados del tratamiento.

El estudio de Nature fue dirigido por Timothy Padera del Laboratorio Steele. El estudio de Nature Medicine Avastin fue dirigido por Christopher Willett, MD, de MGH Radiation Oncology, y el estudio de matriz extracelular fue dirigido por George Alexandrakis, PhD, del Laboratorio Steele. Los tres estudios fueron apoyados por el Instituto Nacional del Cáncer.

El Hospital General de Massachusetts, establecido en 1811, es el hospital universitario original y más grande de la Escuela de Medicina de Harvard. El MGH lleva a cabo el programa de investigación hospitalario más grande de los Estados Unidos, con un presupuesto de investigación anual de más de $ 350 millones y los principales centros de investigación en SIDA, investigación cardiovascular, cáncer, biología cutánea, imágenes médicas, trastornos neurodegenerativos, biología de trasplantes y fotomedicina. . En 1994, MGH y Brigham and Women's Hospital se unieron para formar Partners HealthCare System, un sistema integrado de prestación de atención médica que comprende los dos centros médicos académicos, hospitales especializados y comunitarios, una red de grupos de médicos y servicios de atención médica domiciliaria y no aguda.

Descargo de responsabilidad: AAAS y EurekAlert! no son responsables de la precisión de los comunicados de prensa publicados en EurekAlert. por las instituciones contribuyentes o para el uso de cualquier información a través del sistema EurekAlert.


La & # 8220Gateway & # 8221 permite que las células cancerosas se propaguen a los vasos sanguíneos

Recientemente, los científicos utilizaron tecnología de imágenes de alta resolución en tiempo real para determinar una & # 8220gateway & # 8221 en la vasculatura, permitiendo que las células cancerosas se diseminen desde la mama a otras partes del cuerpo. Estos hallazgos brindan un mejor apoyo para predecir & # 8220 si las células del cáncer de mama se diseminarán & # 8221, y esta prueba puede ayudar a los pacientes a evitar el tratamiento invasivo e innecesario, así como a traer nuevas terapias contra el cáncer.

El estudio fue designado por el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. Y completado por investigadores del Centro Oncológico Albert Einstein (AECC) y del Centro Montefiore Einstein para el Cuidado del Cáncer. Utilizaron un modelo de ratón y ratones implantados con tejido mamario humano. Los resultados de la investigación se publicaron el 12 de agosto en Cancer Discovery.

Los investigadores del Centro Einstein-Montefiore para el Cuidado del Cáncer encontraron anteriormente que cuando se contacta directamente con tres células especiales, el cáncer de mama se propaga. Estas tres células son: células endoteliales (un revestimiento celular de los vasos sanguíneos), macrófagos perivasculares (vasos sanguíneos cercanos que se encuentran en las células inmunitarias) y células tumorales que producen altos niveles de Mena (una proteína que puede aumentar la capacidad de invasión de las células cancerosas). . Estas tres células son una porción de contacto directo y estable & # 8211 llamada Microambiente de metástasis tumoral (TMEM), que es el sitio de las células tumorales en los vasos sanguíneos.

La primera autora, Allison Harney, dijo que, desde hace algún tiempo, ya sabemos que la vasculatura del tumor es anormal con mayor permeabilidad, sin embargo, no sabíamos qué regula esta permeabilidad según nuestra última investigación de imágenes, ahora podemos decir que este fenómeno es causado por Regulación de macrófagos TMEM.

El nuevo estudio sugiere que los macrófagos TMEM liberan una proteína llamada factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que provoca aumentos de la permeabilidad vascular local. Este efecto es temporal, pero podría durar el tiempo suficiente para que las células cancerosas ingresen al torrente sanguíneo para escapar del tumor primario y diseminarse a sitios distantes de metástasis.

Los investigadores también observaron por primera vez que la permeabilidad vascular transitoria y la intravasación de células tumorales ocurren simultáneamente solo en el sitio TMEM. Encontraron este fenómeno mediante microscopía intravital de dos fotones de alta resolución, reflejados en humanos y xenoinjertos de ratones (cáncer de mama humano trasplantado en ratones) de tumores de mama primarios. Estos datos proporcionan información sobre el mecanismo de la intravasación de las células tumorales y la permeabilidad vascular en el cáncer de mama, lo que explica el valor de la densidad de TMEM como predictor de la recurrencia metastásica a distancia en los pacientes.

Fuente: Imágenes en tiempo real que revelan la permeabilidad vascular transitoria local y la intravasación de células tumorales estimulada por VEGFA derivado de macrófagos TIE2hi. Cancer Discov 5 (9) 1–12. © 2015 AACR


Las células de los vasos sanguíneos conducen a las células de cáncer colorrectal a un estado más peligroso

Los vasos sanguíneos que suministran oxígeno y nutrientes a los tumores también pueden entregar algo más: una señal que fortalece las células cancerosas cercanas, haciéndolas más resistentes a la quimioterapia, más propensas a diseminarse a otros órganos y más letales, científicos de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Informe del centro en línea en Cancer Cell.

Trabajando en líneas celulares de cáncer colorrectal humano y muestras de tumores, así como en modelos de ratón, los investigadores encontraron que las células endoteliales, que recubren el interior de los vasos sanguíneos, pueden desencadenar cambios en las células cancerosas sin siquiera entrar en contacto directo con ellas.

Esta señalización de las células endoteliales hace que las células de cáncer colorrectal adopten los atributos de las células madre del cáncer, dijo Lee M. Ellis, M.D., profesor de los Departamentos de Oncología Quirúrgica y Biología del Cáncer del MD Anderson y autor principal del artículo.

"Las células madre del cáncer inician y mantienen el crecimiento tumoral, promueven la metástasis y la resistencia a la quimioterapia y tienen una variedad de otros atributos", dijo Ellis. "Hemos identificado una nueva forma en que los elementos del microambiente de un tumor, en este caso las células endoteliales, promueven la conversión de células malignas en células madre cancerosas".

El equipo descubrió que las células de los vasos sanguíneos utilizan un método previamente desconocido para activar la vía molecular Notch en las células de cáncer colorrectal para iniciar esa conversión.

Posibilidades de fármacos inhibidores de Notch
Notch es una proteína receptora que se encuentra en la superficie de una célula y que se pensaba que estaba activada solo por proteínas ligando en la superficie de otras células. Se requería el contacto de célula a célula. La muesca es importante para muchas funciones celulares, incluida la formación de nuevos vasos sanguíneos, pero a menudo se vuelve loca en los cánceres.

"Nuestros hallazgos implican que los inhibidores de Notch en desarrollo y ahora en ensayos clínicos podrían afectar las células tumorales directamente, a través de su vasculatura, o ambos", dijo Ellis.

El cáncer colorrectal es la segunda causa principal de muerte por cáncer en los Estados Unidos, con 50.000 muertes causadas anualmente por una enfermedad metastásica intratable. El microambiente de un tumor, que incluye vasos sanguíneos, tejido de apoyo y afecciones como la hipoxia (falta de oxígeno), es el suelo que nutre la semilla del tumor metastásico.

Jia Lu, MS, primer autor del artículo, y sus colegas se centraron en el posible impacto de las células endoteliales en la promoción de células madre cancerosas. En una serie de experimentos realizados por un equipo de investigadores del MD Anderson y otros institutos, los investigadores establecieron sistemáticamente la conexión entre las células endoteliales y las células madre del cáncer colorrectal.

  • El cultivo de células de cáncer colorrectal humano con células endoteliales aumentó la cantidad de células cancerosas que expresan dos marcadores de células madre cancerosas, CD133 y actividad ALDH.
  • El crecimiento de células cancerosas en medio acondicionado con células endoteliales aumentó siete veces las células positivas para CD133, 16 veces las células positivas para ALDH y provocó un aumento de seis veces en la capacidad de formación de esferas, otro sello distintivo de las células madre cancerosas.
  • En un experimento de modelo de ratón, las células colorrectales en medio acondicionado con células endoteliales condujeron a una mayor formación de tumores y un crecimiento más rápido que las células cultivadas en un medio de control.
  • Las células de cáncer colorrectal tratadas con medio acondicionado de células endoteliales formaron más metástasis que las células de cáncer colorrectal tratadas con medio acondicionado de control. En un estudio de metástasis hepática, 9 de 10 ratones inyectados con células cancerosas tratadas desarrollaron metástasis hepáticas, en comparación con solo 3 de 10 en el grupo de control.
  • Las células de cáncer colorrectal cultivadas en medio acondicionado con células endoteliales sobrevivieron más tiempo cuando se trataron con dos tipos de quimioterapia.
  • Al analizar la presencia de redes moleculares que se sabe están involucradas en el desarrollo de células madre cancerosas, solo se activó la vía Notch en las células de cáncer colorrectal tratadas.
  • Notch se activa en células de cáncer colorrectal adyacentes a células endoteliales en tumores humanos.
  • Habiendo descubierto previamente que las células endoteliales secretan proteínas solubles, el equipo encontró una forma soluble de Notch activado por Jagged-1 para promover la conversión de células madre cancerosas. Jagged-1 se conocía anteriormente solo como un ligando activador de Notch anclado en la superficie de otra célula.
  • Luego establecieron que la proteasa ADAM17 escinde una parte de Jagged-1 para producir su forma soluble.
  • Los experimentos con líneas celulares y ratones mostraron que el bloqueo de la producción de ADAM17 con ARN interferente pequeño o con un inhibidor de la proteasa bloqueaba la formación de células madre de cáncer colorrectal.

“La reproducibilidad de los resultados es importante. Usamos múltiples líneas de células endoteliales y líneas de células de cáncer colorrectal en estos experimentos y encontramos lo mismo una y otra vez ", dijo Ellis.

El modo de señalización celular involucrado en esta cadena de eventos es la señalización paracrina: interacción entre dos tipos diferentes de células a través de mediadores solubles en lugar del contacto directo. Sin embargo, recientemente Shahin Rafii, M.D., del Weill Cornell Medical College, denominó la señalización entre células endoteliales y otras células diana como "señalización angiocrina", terminología que apoya Ellis.

Se han aprobado seis medicamentos para el tratamiento del cáncer de colon metastásico, incluidos los que se dirigen a los vasos sanguíneos que sostienen los tumores. Pero no ha habido una mejora dramática para los pacientes, con una mediana de supervivencia general inferior a dos años.

Con mucha investigación adicional, los hallazgos del equipo podrían conducir a terapias dirigidas más refinadas para el cáncer colorrectal metastásico.

Los estudios futuros se centrarán en otros factores secretados por las células endoteliales que promueven la agresión de las células cancerosas. “Está claro que las células endoteliales son más que un simple conducto para el suministro de sangre. De hecho, en experimentos preliminares, parece que las células endoteliales secretan más proteínas que las células cancerosas. Este trabajo, por supuesto, requiere validación & quot.

Los coautores con Lu y Ellis son: Jia Lu, Xiangcang Ye, Fan Fan, Ling Xia, Rajat Bhattacharya, Yunfei Zhou e Isamu Tachibana del Departamento de Biología del Cáncer del MD Anderson Seth Bellister, Federico Tozzi y Eric Sceusi del Departamento del MD Anderson de Oncología Quirúrgica Dipen Maru, y David Hawke, del Departamento de Patología del MD Anderson, Janusz Rak, del Instituto de Investigación del Hospital de Niños de Montreal, de la Universidad McGill Sendurai Mani del Departamento de Patología Molecular del MD Anderson y Patrick Zweidler-McKay del Departamento de Pediatría del MD Anderson.


Cómo las células cancerosas se diseminan y se exprimen a través de pequeños vasos sanguíneos

La diseminación del cáncer desde la ubicación original del tumor a otras partes del cuerpo puede jugar un papel importante en si la enfermedad se vuelve mortal. Muchos pasos de este proceso, llamado metástasis, siguen siendo turbios. Pero ahora los científicos están obteniendo nuevos conocimientos sobre cómo las células cancerosas pueden pasar e incluso dividirse dentro de los vasos sanguíneos estrechos mientras viajan por el cuerpo. Informan de su estudio utilizando nanomembranas microtubulares en la revista. ACS Nano.

Una cosa que los científicos sí saben sobre la metástasis es que las células cancerosas en expansión se alargan para pasar a través de los capilares, vasos sanguíneos tan finos como la seda de araña. Pueden quedar atrapados en estos pasajes delgados, pero a pesar de volverse deformes, todavía parecen poder dividirse y formar pequeñas colonias de células antes de desprenderse y seguir adelante. Si los científicos pudieran comprender mejor este proceso, podrían mejorar potencialmente las estrategias de tratamiento antimetastásico. Pero estudiarlo en detalle molecular no es posible con técnicas analíticas convencionales. Entonces, Wang Xi, Christine K. Schmidt y sus colegas utilizaron nanofilms enrollados transparentes para estudiar cómo se dividen las células cancerosas en los capilares.

Los investigadores atraparon células cancerosas vivas en las membranas tubulares y, con microscopía óptica de alta y superresolución, pudieron ver cómo las células se adaptaban al entorno confinado. Las estructuras celulares cambiaron significativamente en las nanomembranas, pero parecía que la formación de ampollas en la membrana (la formación de protuberancias) en las puntas de las células ayudó a mantener estable el material genético, un requisito importante para la división celular saludable. Los investigadores dicen que su técnica podría ser una herramienta útil para seguir investigando el cáncer metastásico.

Abstracto
In vivo, las células de mamíferos proliferan en entornos 3D que consisten en numerosas microcavidades y canales, que contienen una variedad de señales químicas y físicas. Los entornos externos a menudo difieren entre los estados normales y patológicos, como las limitaciones espaciales únicas que experimentan las células cancerosas que hacen metástasis cuando circulan por la vasculatura a través de arteriolas y capilares estrechos, donde pueden dividirse y adquirir formas cilíndricas alargadas. Si bien los tumores metastásicos causan la mayoría de las muertes por cáncer, los factores que afectan la proliferación temprana de células cancerosas dentro de la vasculatura y los que pueden promover la formación de tumores secundarios siguen siendo en gran parte desconocidos. Los estudios anteriores que investigan la mitosis confinada han utilizado principalmente sistemas de cultivo celular 2D. Aquí, imitamos aspectos de las células tumorales en metástasis que se dividen dentro de los capilares sanguíneos mediante la investigación de divisiones unicelulares de células cancerosas humanas vivas, atrapadas dentro de nanomembranas transparentes enrolladas en 3D. Evaluamos los efectos moleculares del confinamiento tubular en características mitóticas clave, utilizando microscopía óptica de alta y superresolución. Nuestros experimentos muestran que el confinamiento tubular afecta la morfología y la dinámica del huso mitótico, la disposición de los cromosomas y la organización de la corteza celular. Además, revelamos que la formación de ampollas en la membrana y / o procesos asociados actúan como un mecanismo potencial de seguridad del genoma, limitando el grado de inestabilidad genómica causada por la mitosis en circunstancias confinadas, especialmente en microambientes 3D tubulares. En conjunto, nuestro estudio demuestra el potencial de las nanomembranas enrolladas para obtener conocimientos moleculares sobre eventos celulares clave que ocurren en microambientes 3D tubulares in vivo.


Ideas terapéuticas

Los hallazgos brindan a los científicos nuevas posibilidades para comprender y estudiar la biología de la metástasis, y también podrían conducir al desarrollo de nuevas terapias que funcionarían fortaleciendo los impedimentos naturales a la metástasis. El estudio identifica varios mecanismos a los que podrían dirigirse estos fármacos. El Dr. Massagu & eacute está particularmente interesado en la capacidad de algunas células tumorales para abrazar los vasos sanguíneos, ya que sospecha que este comportamiento puede ser esencial para la supervivencia de las células cancerosas metastásicas no solo en el cerebro sino también en otras partes del cuerpo donde el tumor metastásico crece. puede ocurrir.

"La mayoría de los pacientes con cáncer corren el riesgo de que su tumor se disemine a varios sitios", señala el Dr. Massagu & eacute. Por ejemplo, los cánceres de mama pueden hacer metástasis en los huesos, los pulmones y el hígado, así como en el cerebro. "Lo que podemos estar viendo", agrega, "es una forma futura de prevenir la metástasis en muchos órganos simultáneamente", mediante el uso de medicamentos que hacen que las células tumorales suelten los vasos sanguíneos a los que se adhieren.


Los científicos descubren cómo las células cancerosas escapan de los vasos sanguíneos

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Los científicos del MIT y del Hospital General de Massachusetts han descubierto cómo las células cancerosas se adhieren a los vasos sanguíneos e invaden los tejidos para formar nuevos tumores, un hallazgo que podría ayudarlos a desarrollar medicamentos que inhiban este proceso y eviten que los cánceres hagan metástasis.

Las células cancerosas que circulan en el torrente sanguíneo pueden adherirse a las paredes de los vasos sanguíneos y construir pequeños "puentes" a través de los cuales inyectan material genético que transforma las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, haciéndolos mucho más hospitalarios con células cancerosas adicionales, según el nuevo estudio.

Los investigadores también encontraron que podrían reducir en gran medida la metástasis en ratones al inhibir la formación de estos nanopuentes.

“Las células endoteliales recubren todos los vasos sanguíneos y son las primeras células en contacto con cualquier elemento sanguíneo. Sirven como puerta de entrada y salida de los tumores y han sido el foco de una intensa investigación en biología vascular y del cáncer. Estos hallazgos unen estos dos campos para agregar una mayor comprensión del control del cáncer y las metástasis ”, dice Elazer Edelman, profesor de Ciencias y Tecnología de la Salud Thomas D. y Virginia W. Cabot, miembro del Instituto de Ingeniería y Ciencia Médica del MIT y del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer, y uno de los líderes del equipo de investigación.

El autor principal del artículo, que aparece en la edición del 16 de diciembre de Comunicaciones de la naturaleza, es Yamicia Connor, estudiante graduada de la División de Ciencias y Tecnología de la Salud (HST) de Harvard-MIT. El autor principal del artículo es Shiladitya Sengupta, profesor asistente en HST y en la Escuela de Medicina de Harvard.

Construyendo puentes

La metástasis es un proceso de varios pasos que permite que el cáncer se disemine desde su sitio original y forme nuevos tumores en otras partes del cuerpo. Ciertos cánceres tienden a hacer metástasis en lugares específicos, por ejemplo, los tumores de pulmón tienden a extenderse al cerebro y los tumores de mama al hígado y los huesos.

Para hacer metástasis, las células tumorales primero deben volverse móviles para que puedan desprenderse del tumor inicial. Luego se rompen en los vasos sanguíneos cercanos para que puedan fluir a través del cuerpo, donde se convierten en células tumorales circulantes (CTC). Estos CTC deben encontrar un lugar donde puedan adherirse a las paredes de los vasos sanguíneos y penetrar en el tejido adyacente para formar un nuevo tumor.

Los vasos sanguíneos están revestidos de células endoteliales, que suelen ser resistentes a los intrusos.

"Las células endoteliales normales no deberían permitir que una célula cancerosa invada, pero si una célula cancerosa puede conectarse con una célula endotelial e inyectar señales que permitan que esta célula endotelial se controle y se transforme por completo, entonces se facilitará la metástasis", dice Sengupta.

Los investigadores detectaron por primera vez pequeños puentes entre las células cancerosas y las células endoteliales mientras usaban microscopía electrónica para estudiar las interacciones entre esos tipos de células. Especularon que las células cancerosas podrían estar enviando algún tipo de señal a las células endoteliales.

"Una vez que vimos que estas estructuras permitían una transferencia ubicua de muchos materiales diferentes, los microARN eran una molécula obviamente interesante porque son capaces de controlar ampliamente el genoma de una célula de formas que realmente no entendemos". Dice Connor. "Ese se convirtió en nuestro enfoque".

El microARN, descubierto a principios de la década de 1990, ayuda a una célula a ajustar su expresión genética. Estas hebras de ARN, de aproximadamente 22 pares de bases de largo, pueden interferir con el ARN mensajero, evitando que se traduzca en proteínas.

En este caso, encontraron los investigadores, el microARN inyectado hace que las células endoteliales sean "pegajosas". Es decir, las células comienzan a expresar proteínas en sus superficies que atraen a otras células para que se adhieran a ellas. Esto permite que CTC adicionales se unan al mismo sitio y penetren a través de los vasos en el tejido adyacente, formando un nuevo tumor.

"Es casi como si las células cancerosas cooperaran entre sí para facilitar la migración", dice Sengupta. "Solo necesita tal vez el 1 por ciento de las células endoteliales para volverse pegajosas, y eso es lo suficientemente bueno como para facilitar la metástasis".

Las células cancerosas no metastásicas no produjeron estos nanopuentes invasivos cuando se cultivaron en células endoteliales.

Erkki Ruoslahti, profesor de biología celular, molecular y del desarrollo en la Universidad de California en Santa Bárbara, dice que el descubrimiento es un avance importante en la comprensión de la metástasis tumoral.

"Me pareció particularmente interesante que la transferencia de macromoléculas reguladoras de las células tumorales a las células endoteliales a través de nanotubos intercelulares parece ser más eficaz (al menos en distancias relativamente cortas) que la transferencia mediada por exosomas, que ha recibido mucha atención últimamente". dice Ruoslahti, que no formaba parte del equipo de investigación.

Cerrar la metástasis

Los nanopuentes están hechos de las proteínas actina y tubulina, que también forman el citoesqueleto que da estructura a las células. Los investigadores descubrieron que podrían inhibir la formación de estos nanopuentes, que tienen unas 300 micras de largo, administrando dosis bajas de fármacos que interfieren con la actina.

Cuando los investigadores administraron estos medicamentos a ratones con tumores que normalmente hacen metástasis, los tumores no se diseminaron.

El laboratorio de Sengupta ahora está tratando de descubrir el mecanismo de formación de nanopuentes con más detalle, con miras a desarrollar medicamentos que actúen de manera más específica para inhibir el proceso.

"Si primero podemos entender cómo se forman estas estructuras, entonces podemos intentar diseñar terapias dirigidas para inhibir su formación, lo que podría ser un área nueva y prometedora para el desarrollo de fármacos que se dirijan específicamente a la metástasis", dice Connor.


Sin flujo de sangre

El equipo diseñó el microscopio y lo probó en pacientes con melanoma sometidos a cirugía para extirpar un tumor. Su hallazgo de que la mitad de los vasos sanguíneos de estos tumores no presentaban flujo sanguíneo en un momento dado fue una sorpresa, dijo el Dr. Skitzki. "Eso nunca se habría anticipado a partir de las diapositivas de patología o algo por el estilo", explicó.

Para asegurarse de que este resultado no fuera un artefacto del procedimiento quirúrgico en sí (por ejemplo, un trauma de la cirugía), los investigadores examinaron el flujo sanguíneo del tumor en tres pacientes cuya piel era tan delgada que sus tumores podían visualizarse directamente a través de la piel. Encontraron, nuevamente, que aproximadamente el 50 por ciento de los vasos sanguíneos no tenían flujo sanguíneo.

Ese es un hallazgo clínicamente importante, explicó el Dr. Skitzki, porque "ya sea que estemos hablando de quimioterapia o inmunoterapia, la mitad de las entradas a los tumores están cerradas, por lo que las terapias no pueden llegar a diferentes partes del tumor".

En general, muchos de los vasos sanguíneos del tumor también se veían diferentes a los vasos sanguíneos típicos, informaron los autores. "Los vasos tumorales se notaron por su tortuosidad y arquitectura enrevesada, que contrastaba con los vasos lineales normales detectados en la piel circundante", escribieron.

Más estudios deberán responder preguntas importantes, como si los vasos sanguíneos que funcionan mal en los tumores pueden volverse funcionales o qué hace que dejen de funcionar, dijo el Dr. Skitzki. "Porque, si puede abrir la vasculatura, puede hacer que el tumor sea más accesible para el tratamiento".


Una nueva investigación sobre el cáncer revela cómo las células escapan de los vasos sanguíneos

La última investigación sobre el cáncer publicada por el MIT y el Hospital General de Massachusetts revela el mecanismo a través del cual las células cancerosas se adhieren a los vasos sanguíneos e invaden los tejidos para crear nuevos tumores. Este es un hallazgo revolucionario y puede ayudar a los científicos a desarrollar medicamentos que ralentizan el proceso y evitan que el cáncer haga metástasis.

Según la investigación, las células cancerosas se diseminan a través del torrente sanguíneo. Pueden crear pequeñas estructuras en forma de puente al adherirse a las paredes de los vasos sanguíneos y proceder a inyectar material genético en las células endoteliales, lo que cambia el revestimiento de los vasos sanguíneos. Esto permite que las células proporcionen condiciones hospitalarias para que se desarrollen células cancerosas adicionales en el cuerpo. Los investigadores también afirman que con sus nuevos hallazgos, han encontrado una forma de disminuir la metástasis al impedir la construcción de nanopuentes.

Uno de los líderes del equipo del estudio y miembro del Instituto de Ingeniería y Ciencia Médica del MIT, Elazer Edelman, explicó: “Las células endoteliales recubren todos los vasos sanguíneos y son las primeras células en contacto con cualquier elemento sanguíneo. Sirven como puerta de entrada y salida de los tumores y han sido el foco de una intensa investigación en biología vascular y del cáncer. Estos hallazgos unen estos dos campos para agregar una mayor comprensión del control del cáncer y las metástasis ".

El estudio explica la construcción del puente trazando todo el proceso. La metástasis es básicamente un mecanismo de varios pasos, que ayuda a las células cancerosas a transportarse desde el sitio original de su manifestación y las ayuda a convertirse en un tumor en una nueva ubicación. Las células cancerosas específicas eligen ciertas ubicaciones, como las células cancerosas de pulmón que tienen más probabilidades de diseminarse al cerebro. Sin embargo, para que ocurra la metástasis, las células tumorales necesitan lograr movilidad para desprenderse de la célula huésped, después de lo cual, pueden ingresar a los vasos sanguíneos cercanos para su transporte sin obstáculos a cualquier parte del cuerpo.

Durante el movimiento, estas células se convierten en CTC (células tumorales circulantes). Los CTC luego encuentran un tejido adecuado para penetrar y adherirse y convertirse en un tumor. Sin embargo, los vasos están revestidos de células endoteliales que los protegen contra cualquier intruso.

Shiladitya Sengupta, profesor asistente en HST y la Escuela de Medicina de Harvard, quien también es el autor principal del artículo, explica este hecho diciendo: “Una vez que vimos que estas estructuras permitían una transferencia ubicua de muchos materiales diferentes, los microARN fueron una molécula obviamente interesante porque son capaces de controlar ampliamente el genoma de una célula de formas que realmente no entendemos. Ese se convirtió en nuestro enfoque. Es casi como si las células cancerosas cooperaran entre sí para facilitar la migración. Solo necesita tal vez el 1 por ciento de las células endoteliales para volverse pegajosas, y eso es lo suficientemente bueno como para facilitar la metástasis ".

Los científicos pudieron establecer un mecanismo contrario, que puede ayudar a detener la metástasis. El citoesqueleto está hecho con proteínas acutinas y tabulina, lo que le da forma a la estructura de la célula. Los investigadores encontraron que para obstruir la formación de nanopuentes (300 micrones), necesitarán administrar dosis bajas de fármacos que interfieran con la acutina. Cuando se administraron tales fármacos a ratones con tumores, las células metastatizantes normales dejaron de reproducirse. Sengupta’s research team is now trying to develop a drug that will help inhibit the nanobridge formation process completely.


Method to derive blood vessel cells from skin cells suggests ways to slow aging

Salk study is the first to reveal ways cells from the human circulatory system change with age and age-related diseases

LA JOLLA—Salk scientists have used skin cells called fibroblasts from young and old patients to successfully create blood vessels cells that retain their molecular markers of age. The team’s approach, described in the journal eLife on September 8, 2020, revealed clues as to why blood vessels tend to become leaky and hardened with aging, and lets researchers identify new molecular targets to potentially slow aging in vascular cells.

“The vasculature is extremely important for aging but its impact has been underestimated because it has been difficult to study how these cells age,” says Martin Hetzer, the paper’s senior author and Salk’s vice president and chief science officer.

Skin fibroblasts were successfully reprogrammed into the smooth muscle cells (red) and endothelial cells (white) that surround blood vessels. The cells’ nuclei are shown in blue.

Click here for a high-resolution image.

Credit: Bersini, Schulte et al. CC by 4.0

Research into aging vasculature has been hampered by the fact that collecting blood vessel cells from patients is invasive, but when blood vessel cells are created from special stem cells called induced pluripotent stem cells, age-related molecular changes are wiped clean. So, most knowledge about how blood vessel cells age comes from observations of how the blood vessels themselves change over time: veins and arteries become less elastic, thickening and stiffening. These changes can contribute to blood pressure increases and a heightened risk of heart disease with age.

In 2015, Hetzer was part of the team led by Salk President Rusty Gage to show that fibroblasts could be directly reprogrammed into neurons, skipping the induced pluripotent stem cell stage that erased the cells’ aging signatures. The resulting brain cells retained their markers of age, letting researchers study how neurons change with age.

In the new work, Hetzer and his colleagues applied the same direct-conversion approach to create two types of vasculature cells: vascular endothelial cells, which make up the inner lining of blood vessels, and the smooth muscle cells that surround these endothelial cells.

“We are among the first to use this technique to study the aging of the vascular system,” says Roberta Schulte, the Hetzer lab coordinator and co-first author of the paper. “The idea of developing both of these cell types from fibroblasts was out there, but we tweaked the techniques to suit our needs.”

The researchers used skin cells collected from three young donors, aged 19 to 30 years old, three older donors, 62 to 87 years old, and 8 patients with Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS), a disorder of accelerated, premature aging often used to study aging.

The resulting induced vascular endothelial cells (iVECs) and induced smooth muscle cells (iSMCs) showed clear signatures of age. 21 genes were expressed at different levels in the iSMCs from old and young people, including genes related to the calcification of blood vessels. 9 genes were expressed differently according to age in the iVECs, including genes related to inflammation. In patients with HGPS, some genes reflected the same expression patterns usually seen in older people, while other patterns were unique. In particular, levels of BMP-4 protein, which is known to play a role in the calcification of blood vessel, were slightly higher in aged cells compared to younger cells, but more significantly higher in smooth muscle cells from progeria patients. This suggests that the protein is particularly important in accelerated aging.

From left: Martin Hetzer, Simone Bersini and Roberta Schulte.

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The results not only hinted at how and why blood vessels change with age, but confirmed that the direct-conversion method of creating vascular endothelial and smooth muscle cells from patient fibroblasts allowed the cells to retain any age-related changes.

“One of the biggest theoretical implications of this study is that we now know we can longitudinally study a single patient during aging or during the course of a treatment and study how their vasculature is changing and how we might be able to target that,” says Simone Bersini, a Salk postdoctoral fellow and co-first author of the paper.

To test the utility of the new observations, the researchers tested whether blocking BMP4—which had been present at higher levels in smooth muscle cells developed from people with HGPS—could help treat aging blood vessels. In smooth muscle cells from donors with vascular disease, antibodies blocking BMP4 lowered levels of vascular leakiness—one of the changes that occurs in vessels with aging.

The findings point toward new therapeutic targets for treating both progeria and the normal age-related changes that can occur in the human vascular system. They also illustrate that the direct conversion of fibroblasts to other mature cell types—previously successful in neurons and, now, in vascular cells—is likely useful for studying a wide range of aging processes in the body.

“By repeating what was done with neurons, we’ve demonstrated that this direct reprogramming is a powerful tool that can likely be applied to many cell types to study aging mechanisms in all sorts of other human tissues,” says Hetzer, holder of the Jesse and Caryl Philips Foundation Chair.

The team is planning future studies to probe the exact molecular mechanisms by which some of the genes they found to change with age control the changes seen in the vasculature.

Other researchers on the study were Ling Huang and Hannah Tsai of Salk. The work was supported by grants from the National Institutes of Health, the NOMIS Foundation and an AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment award made jointly through the American Heart Association and the Paul G. Allen Frontiers Group. Simone Bersini was supported by the Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research at the Salk Institute.