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14.10: Regeneración - Biología

14.10: Regeneración - Biología


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Cuando se decapitan algunas especies de gusanos planos (izquierda), pueden regenerar una nueva cabeza. Las personas con doble amputación pueden regenerar tanto una nueva cabeza en la superficie anterior como una nueva cola en la superficie posterior (derecha). Lo hacen mediante la proliferación y diferenciación de las células madre pluripotentes (llamadas neoblastos) que retiene en su cuerpo a lo largo de su vida.

¿Cómo saben las células si convertirse en cabeza o cola? Gracias a la facilidad con la que los genes individuales pueden ser eliminados por la interferencia de ARN (ARNi), se ha demostrado que la señalización de Wnt / β-catenina dicta dónde se forman la cabeza y la cola.

  • El bloqueo de la señalización de Wnt / β-catenina por ARNi hace que se forme una cabeza donde debería formar una cola (produciendo un animal de dos cabezas) mientras
  • el bloqueo de parte del complejo de degradación de β-catenina (mejorando así la vía) hace que se desarrolle una cola donde debería desarrollarse una cabeza (produciendo un animal de dos colas).

Estos anfibios pueden regenerar una cola, piernas e incluso ojos faltantes. Esta notable habilidad es particularmente pronunciada en la etapa larvaria. Por esta razón, las salamandras larvarias son las favoritas para investigar sobre la regeneración. Por ejemplo, cortar la cola de una salamandra larvaria inicia la siguiente secuencia de eventos:

  • Una capa de células epidérmicas crece y cubre el muñón.
  • Una masa de células indiferenciadas, llamada blastema - se desarrolla justo debajo.
  • El músculo y el cartílago se forman en la cola que vuelve a crecer.
  • La notocorda y la médula espinal crecen hacia la cola que vuelve a crecer.
  • Después de unas semanas, se completa una cola nueva, completamente funcional y anatómicamente correcta.

El mecanismo

Durante años, no ha sido claro si esta regeneración depende de

  • una población de células madre pluripotentes que han residido en el cuerpo del animal preparadas para tal evento (como ocurre en la hidra) o
  • los desdiferenciación de células especializadas, p. ej. células musculares y cartilaginosas, en el muñón.

La respuesta parece ser ambas.

  • Las células madre de la médula espinal migran hacia la cola que vuelve a crecer y se diferencian en varios tipos de células, incluidos los músculos y los cartílagos. Aunque las células madre son ectodermo, pueden convertirse en mesodermo.
  • Las células musculares del muñón migran hacia el blastema mientras
    • reingreso al ciclo celular para producir miles de descendientes;
    • diferenciar mientras lo hacen; es decir, pierden las proteínas características, etc. de las células musculares.
  • Aunque todavía no hay señales de cola, su patrón final se establece durante este proceso, ya que si el blastema se extrae y se trasplanta a otro lugar, continuará el proceso de regeneración de la cola.
  • Finalmente, las células del blastema se diferencian en todos los tipos de células (nervios, músculos, cartílagos, piel) que se utilizan para construir la cola regenerada.

Mamíferos

¿No desearíamos tener los mismos poderes de regeneración que tienen las salamandras: capaces de regenerar una médula espinal cortada o hacer crecer un nuevo corazón? Pero, lamentablemente, no podemos. Podemos regenerar algo de piel, una gran cantidad de hígado y las mismas puntas de los dedos de las manos y los pies. Pero eso es todo. No se sabe por qué somos tan limitados (pero es objeto de una intensa investigación). Gran parte del entusiasmo en torno a la investigación sobre células madre se debe a la esperanza de que puedan proporcionar un medio para hacer que los tejidos o incluso órganos dañados o perdidos vuelvan a crecer.

En contraste con la situación que parece ser válida para las salamandras, la desdiferenciación de células especializadas no parece jugar un papel en la formación de un blastema en ratones. En cambio, los diversos tejidos (epidermis, folículos pilosos, glándulas sudoríparas, neuronas (todo ectodermo) y músculos, huesos, tendones, vasos sanguíneos (mesodermo) que participan en la regeneración de la punta de un dedo de ratón amputado (dedo de la mano o del pie) se desarrollan a partir de una población diversa de células madre "adultas" en el muñón que retienen su potencial de desarrollo restringido. Puede leer sobre la evidencia de esto en Rinkevich, Y., et al., Naturaleza, 476, 409-413 (25 de agosto de 2011).

Control genético de la regeneración

Se ha descubierto que varios genes están implicados en la regeneración. Uno de los más potentes es Wnt.

  • Inyección de agentes (por ejemplo, moléculas de ARN antisentido) que interfieren con la vía Wnt / β-catenina
    • bloquea la regeneración de las extremidades en las salamandras y, como vimos anteriormente,
    • promueve la formación de la cabeza en planarias en regeneración, mientras
  • inyección de agentes que mejoran la vía Wnt / β-catenina
    • permitir a los polluelos (que, al igual que los mamíferos, normalmente son incapaces de regenerar extremidades) regenerar un ala;
    • además de permitir que una planaria en regeneración forme una cola donde debería ir una cabeza.

Programa del Simposio Leopoldina "Medicina Regenerativa"

08: 30-08: 40 Bienvenido, Prof.Dr. H.P. Zenner, ML, Junta Directiva, Academia Nacional de Ciencias Leopoldina, Halle
08: 40-08: 50 Palabras de apertura, Prof.Dr. I.B. Autenrieth, decano de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tubinga
08: 50-09: 00 Palabras de apertura, Priv. Doz. Dr. med. H. Löwenheim, Tübingen, organizador de la reunión principal

PRINCIPIOS DE REGENERACIÓN -
Presidente: H. Löwenheim

09: 00-09: 45 Principios de la regeneración celular, Prof.Dr. A. Nordheim, Tübingen, Alemania

Principios de regeneración en organismos modelo

10: 15-11: 00 Muerte celular como fuerza impulsora de la regeneración, Prof.Dr. B. Galliot, Ginebra, Suiza
11: 00-11: 45 Principios de regeneración en urodelos, Prof.Dr. P.A. Tsonis, Dayton, Estados Unidos

11: 45-13: 30 Almuerzo y sesión de carteles

REGENERACIÓN EN DISCAPACIDAD AUDITIVA -
Presidente: M. Ueffing

13: 30-14: 15 Definición de las necesidades clínicas de la medicina regenerativa en la audición, Prof.Dr. T. Nakagawa, Kyoto, Japón
14: 15-15: 00 Mecanismos de regeneración de las células ciliadas en el oído interno de los vertebrados, Prof.Dr. M. Warchol, St. Louis, EE. UU.

15: 15-15: 55 Aspectos de la regeneración en el oído interno humano, Prof.Dr. Helge Rask-Andersen, Uppsala, Suecia
15: 55-16: 35 Generación y uso de células madre para el oído interno, Dr. Pascal Senn, Berna, Suiza
16: 35-17: 15 Desarrollo de fármacos para la regeneración de las células ciliadas, Priv.-Doz. Dr. med. H. Löwenheim, Tübingen, Alemania

19:00 Cena de gala de salida

19:30 Recepción en la Cena de Gala


Martes 26 de julio

REGENERACIÓN EN TEJIDOS MESENQUIMALES -
Presidente: J. Schubert

Vascularización y diferenciación

08: 30-09: 10 El papel de la vascularización, Prof.Dr. Dr. J. Kleinheinz, Münster, Alemania
09: 10-09: 50 Diferenciación osteogénica de células madre, Priv. Doz. Dr. Dr. J. Handschel, Düsseldorf, Alemania

10: 10-10: 50 Implantación de células y tejidos cultivados ex vivo, Prof.Dr. Dr. G. Lauer, Wien, Austra
10: 50-11: 30 Cartílago regenerado - Regeneración en cabeza y cuello: ¿hay futuro? Prof. Dr. W. Puelacher, Innsbruck, Austria
11: 30-12: 10 Ingeniería de tejido óseo en cirugía reconstructiva: investigación básica y aplicación clínica, Prof. Dr. Dr. S. Reinert, Tübingen, Alemania

12: 10-13: 30 Almuerzo y sesión de carteles

REGENERACIÓN EN DISCAPACIDAD VISUAL -
Presidente: E. Zrenner

13: 30-14: 10 Enfoques optogenéticos para restaurar la fotosensibilidad en la retinitis pigmentosa, Dr. T. Münch, Tübingen
14: 10-14: 50 Células madre de la retina, Prof.Dr. D. van der Kooy, Toronto, Canadá

15: 10-15: 50 Regeneración neuronal a nivel de los ojos, Dr. M.O. Karl, Dresde, Alemania
15: 50-16: 30 Regeneración de la visión en distrofias retinianas hereditarias, Prof.Dr. M. Seeliger, Tübingen, Alemania
16: 30-17: 10 La glía de Müller como fuente potencial de células madre para terapias humanas, para tratar enfermedades degenerativas de la retina, Dr. A. Limb, Londres, Gran Bretaña

17:30-18:30 MESA REDONDA - Moderador: H. Löwenheim, Debate interdisciplinario


Síntesis in vivo de tejidos y órganos

Brendan A.C. Harley, Ioannis V.Yannas, en Principles of Tissue Engineering (cuarta edición), 2014

Introducción

El objetivo de lograr en vivo La regeneración inducida de una variedad de tejidos y órganos después de una lesión grave sigue siendo un tema de actualidad en las investigaciones actuales de ingeniería de tejidos. Normalmente, se utiliza un análogo de la matriz extracelular como plantilla que, cuando se formula correctamente, induce la regeneración del tejido perdido o dañado. Actualmente, se ha inducido una regeneración exitosa en la piel y los nervios periféricos [1], mientras que se ha avanzado en el desarrollo de análogos de la matriz extracelular apropiados para alterar la respuesta orgánica típica a la lesión en una variedad de tejidos, incluyendo riñón, cartílago, hueso, central sistema nervioso y duramadre del cerebro. Estas investigaciones, activas durante las tres décadas anteriores, se han centrado principalmente en identificar los componentes análogos de la matriz extracelular óptimos para bloquear la contracción organizada de la herida y la formación de tejido cicatricial, al tiempo que induce la regeneración del tejido fisiológico [1]. Aunque muchas investigaciones de ingeniería de tejidos se centran actualmente en el desarrollo de técnicas apropiadas para la síntesis de tejidos y órganos in vitro, dichos productos deben finalmente implantarse en el sitio anatómico apropiado del huésped. Dado que la implantación de una estructura de órgano casi siempre está precedida por un procedimiento quirúrgico que genera una herida grave, es esencial dominar la metodología en evolución de en vivo Cicatrización de heridas para sintetizar construcciones apropiadas de neo-órganos. in vitro para una eventual implantación. El objetivo de este capítulo es informar al lector sobre las características más destacadas de la respuesta del organismo a una lesión, los fundamentos históricos de los estudios actuales sobre la regeneración tisular inducida, la regeneración tisular inducida como técnica para tratar lesiones graves en una variedad de tejidos y órganos, y las direcciones futuras de la investigación en este campo.


Detalles de producto

Cada lote de este anticuerpo se somete a pruebas de control de calidad mediante tinción inmunohistoquímica.

La dilución de trabajo óptima debe determinarse para cada condición de ensayo específica.
IHC: ≥1: 40 para sistemas de detección basados ​​en biotina, como la detección de ultra estreptavidina de EE. UU. (N.º de cat. 929501).

Secciones de tejido: Tejidos incluidos en parafina, fijados con formalina, cortes congelados
Pretratamiento: No requerido
Incubación: 20 minutos a temperatura ambiente

Este anticuerpo es eficaz en inmunohistoquímica (IHC).

Mediante análisis de transferencia Western, se mapeó el epítopo L1-14.10 en el tercer dominio de Ig. El clon 14.10 reconoce L1, una glicoproteína transmembrana de 200-220 kD que funciona como molécula de adhesión.


Resumen de la charla

Muchos animales pueden regenerarse después de una lesión, algunos mejor que otros. El Dr. Reddien usa Planaria como un sistema modelo para investigar los mecanismos celulares y moleculares que impulsan la regeneración. El ARNi permite inhibir genes específicos en Planaria y seguir los efectos sobre la expresión y regeneración de proteínas. Usando esta metodología, el laboratorio de Reddien & # 8217s identificó el gen notum como un regulador de la vía de señalización wnt para determinar la regeneración apropiada de la cabeza o la cola.


Un enfoque de biología de sistemas descubre la red reguladora de genes central que rige la elección del destino de los iridóforos de la cresta neural

Los progenitores de la cresta neural multipotente (NC) generan una asombrosa variedad de derivados, que incluyen componentes neuronales, esqueléticos y células pigmentarias (cromatóforos), pero los mecanismos moleculares que permiten una selección equilibrada de cada destino siguen siendo desconocidos. En el pez cebra, se cree que los melanocitos, iridóforos y xantóforos, los tres linajes cromatóforos, comparten progenitores y, por lo tanto, se prestan a investigar las complejas redes reguladoras de genes (GRN) subyacentes a la segregación del destino de los progenitores NC. Aunque el GRN central que gobierna la especificación de los melanocitos se ha establecido previamente, los que dirigen el desarrollo del iridóforo y del xantóforo siguen siendo esquivos. Aquí nos centramos en el iridóforo GRN, donde los fenotipos mutantes identifican los factores de transcripción Sox10, Tfec y Mitfa y el receptor tirosina quinasa, Ltk, como actores clave. Aquí presentamos los datos de expresión, así como la pérdida y ganancia de resultados de función, guiando la derivación de una especificación inicial de iridóforo GRN. Además, utilizamos un proceso iterativo de modelado matemático, complementado con un algoritmo de cribado de Monte Carlo adecuado a la naturaleza cualitativa de los datos experimentales, para permitir una exploración predictiva rigurosa de la dinámica de GRN. Las predicciones se evaluaron experimentalmente y se derivaron hipótesis comprobables para construir una versión mejorada del GRN, que mostramos producía resultados consistentes con la dinámica de expresión génica observada experimentalmente. Nuestro estudio revela múltiples características reguladoras importantes, en particular un bucle de retroalimentación positiva dependiente de sox10 entre tfec y ltk que impulsa la especificación del iridóforo, la base molecular del mantenimiento de sox10 a lo largo del desarrollo del iridóforo y la cooperación entre sox10 y tfec para impulsar la expresión de pnp4a, un gen de diferenciación clave. También evaluamos un represor candidato de mitfa, un objetivo específico de melanocitos de sox10. Sorprendentemente, nuestros datos desafían el papel informado de Foxd3, un represor de mitfa establecido, en la regulación de iridóforos. Nuestro estudio se basa en nuestro enfoque de biología de sistemas anterior, incorporando valores de parámetros fisiológicamente relevantes y una evaluación rigurosa de los valores de los parámetros dentro de un marco de datos cualitativos, para establecer por primera vez la especificación rectora principal de GRN del linaje iridóforo.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores han declarado que no existen intereses en competencia.

Cifras

Fig 1. Detección de iridóforos en desarrollo utilizando…

Fig 1. Detección de iridóforos en desarrollo mediante la expresión de tfec .

(A) El deseo cromogénico identifica tfec…

Figura 2. sox10 la expresión se mantiene en todo momento ...

Figura 2. sox10 la expresión se mantiene durante todo el desarrollo del iridóforo.

Fig 3. A sox10 -dependiente tfec /…

Fig 3. A sox10 -dependiente tfec / ltk Se requiere un circuito de retroalimentación positiva para el iridóforo ...

Figura 4. pnp4a es activado por mitfa…

Figura 4. pnp4a es activado por mitfa en NC premigratorio y migrante, y por cooperativa ...

Fig 5. Modelado matemático y refinamiento de…

Fig 5. Modelado matemático y refinamiento del iridóforo GRN preliminar.

Representación gráfica, salidas de simulación ...

Fig 6. El modelo B refleja con precisión lo observado ...

Fig. 6. El modelo B refleja con precisión la dinámica de expresión génica observada.

(A) Representación gráfica del modelo ...

Fig 7. Modelo de restricción de destino progresivo para ...

Fig. 7. Modelo de restricción de destino progresivo para el desarrollo de iridóforos a partir de eNCC.


Contenido

Senescencia del organismo es el envejecimiento de organismos completos. La senescencia actuarial se puede definir como un aumento de la mortalidad y / o una disminución de la fecundidad con la edad. La ley de mortalidad de Gompertz-Makeham dice que el componente de la tasa de mortalidad que depende de la edad aumenta exponencialmente con la edad.

En 2013, un grupo de científicos definió nueve características del envejecimiento que son comunes entre los organismos con énfasis en los mamíferos:

    , , ,
  • pérdida de proteostasis,
  • detección de nutrientes desregulada,
  • disfunción mitocondrial,
  • senescencia celular,
  • agotamiento de las células madre,
  • comunicación intercelular alterada. [3]

El envejecimiento se caracteriza por la disminución de la capacidad para responder al estrés, un mayor desequilibrio homeostático y un mayor riesgo de enfermedades asociadas al envejecimiento, como el cáncer y las enfermedades cardíacas. El envejecimiento se ha definido como "un deterioro progresivo de la función fisiológica, un proceso intrínseco de pérdida de viabilidad y aumento de la vulnerabilidad relacionado con la edad". [4]

El medio ambiente induce daños a varios niveles, p. Ej. daño al ADN y daño a tejidos y células por radicales de oxígeno (ampliamente conocidos como radicales libres), y parte de este daño no se repara y por lo tanto se acumula con el tiempo. [5] La clonación a partir de células somáticas en lugar de células germinales puede comenzar la vida con una mayor carga inicial de daño. La oveja Dolly murió joven de una enfermedad pulmonar contagiosa, pero serían necesarios datos sobre una población completa de individuos clonados para medir las tasas de mortalidad y cuantificar el envejecimiento. [ cita necesaria ]

El teórico evolucionista George Williams escribió: "Es notable que después de una hazaña aparentemente milagrosa de morfogénesis, un metazoo complejo no pueda realizar la tarea mucho más simple de simplemente mantener lo que ya está formado". [6]

Las diferentes velocidades con las que la mortalidad aumenta con la edad corresponden a diferentes períodos de vida máximos entre las especies. Por ejemplo, un ratón es anciano a los 3 años, un humano es anciano a los 80 años, [7] y los árboles de gingko muestran poco efecto de la edad incluso a los 667 años. [8]

Casi todos los organismos envejecen, incluidas las bacterias que tienen asimetrías entre las células "madre" e "hijas" durante la división celular, y la célula madre envejece, mientras que la hija se rejuvenece. [9] [10] Hay una senescencia insignificante en algunos grupos, como el género Hidra. [11] Los gusanos planos planarios tienen "una capacidad de regeneración de telómeros aparentemente ilimitada impulsada por una población de células madre adultas altamente proliferativas". [12] Estos planarios no son biológicamente inmortales, sino que su tasa de muerte aumenta lentamente con la edad. Los organismos que se cree que son biológicamente inmortales serían, en un caso, los Turritopsis dohrnii, también conocida como la medusa inmortal. los Turritopsis dohrnii recibió tal título al tener la capacidad de volver a su juventud cuando sufre estrés durante la edad adulta. [13] Se observa que el sistema reproductivo permanece intacto, e incluso las gónadas del Turritopsis dohrnii existen. [14]

Algunas especies presentan una "senescencia negativa", en la que la capacidad de reproducción aumenta o se estabiliza y la mortalidad disminuye con la edad, como resultado de las ventajas del aumento del tamaño corporal durante el envejecimiento. [15]

Acumulación de mutaciones Editar

La selección natural puede soportar alelos letales y dañinos, si sus efectos se sienten después de la reproducción. El genetista J. B. S. Haldane se preguntó por qué la mutación dominante que causa la enfermedad de Huntington permanecía en la población y por qué la selección natural no la había eliminado. El inicio de esta enfermedad neurológica es (en promedio) a los 45 años y es invariablemente fatal en 10 a 20 años. Haldane supuso que, en la prehistoria humana, pocos sobrevivieron hasta los 45 años. Dado que pocos estaban vivos en edades más avanzadas y su contribución a la siguiente generación era, por lo tanto, pequeña en relación con las grandes cohortes de grupos de edad más jóvenes, la fuerza de selección contra tales grupos de acción tardía Las mutaciones deletéreas eran correspondientemente pequeñas. Por lo tanto, una carga genética de mutaciones deletéreas de acción tardía podría ser sustancial en el equilibrio mutación-selección. Este concepto llegó a conocerse como la sombra de selección. [dieciséis]

Peter Medawar formalizó esta observación en su teoría del envejecimiento por acumulación de mutaciones. [17] [18] "La fuerza de la selección natural se debilita con la edad, incluso en una población teóricamente inmortal, siempre que esté expuesta a peligros reales de mortalidad. Si un desastre genético ocurre lo suficientemente tarde en la vida individual, sus consecuencias puede ser completamente insignificante ". Los "peligros reales de la mortalidad", como la depredación, las enfermedades y los accidentes, se conocen como "mortalidad extrínseca" y significan que incluso una población con una senescencia insignificante tendrá menos individuos vivos en los grupos de mayor edad. [ cita necesaria ]

Pleiotropía antagonista Editar

Otra teoría evolutiva del envejecimiento fue propuesta por George C. Williams [19] e implica pleiotropía antagónica. Un solo gen puede afectar múltiples rasgos. Algunos rasgos que mejoran la forma física en una etapa temprana de la vida también pueden tener efectos negativos más adelante en la vida. Pero, debido a que hay muchas más personas con vida a edades tempranas que en edades avanzadas, incluso los efectos positivos pequeños tempranos pueden ser fuertemente seleccionados, y los efectos negativos grandes posteriores pueden ser seleccionados muy débilmente. Williams sugirió el siguiente ejemplo: Quizás un gen codifica la deposición de calcio en los huesos, lo que promueve la supervivencia juvenil y, por lo tanto, se verá favorecido por la selección natural; sin embargo, este mismo gen promueve la deposición de calcio en las arterias, provocando efectos ateroscleróticos negativos en la vejez. Por lo tanto, los cambios biológicos dañinos en la vejez pueden resultar de la selección de genes pleiotrópicos que son beneficiosos al principio de la vida pero dañinos más adelante. En este caso, la presión de selección es relativamente alta cuando el valor reproductivo de Fisher es alto y relativamente bajo cuando el valor reproductivo de Fisher es bajo.

Envejecimiento adaptativo Editar

Las teorías programadas del envejecimiento postulan que el envejecimiento es adaptativo, normalmente invocando la selección para la evolución o la selección de grupos.

La teoría del ciclo de las células reproductivas sugiere que el envejecimiento está regulado por cambios en la señalización hormonal a lo largo de la vida. [20]

Soma desechable Editar

La teoría del soma desechable del envejecimiento fue propuesta por Thomas Kirkwood en 1977. La teoría sugiere que el envejecimiento ocurre debido a una estrategia en la que un individuo sólo invierte en el mantenimiento del soma mientras tenga una posibilidad realista de supervivencia. [21] Una especie que utiliza los recursos de manera más eficiente vivirá más tiempo y, por lo tanto, podrá transmitir información genética a la siguiente generación. Las demandas de reproducción son altas, por lo que se invierte menos esfuerzo en la reparación y el mantenimiento de las células somáticas, en comparación con las células de la línea germinal, para centrarse en la reproducción y la supervivencia de las especies. [22]

Las células acumulan daño con el tiempo. En particular, daño al ADN, p. debido a especies reactivas de oxígeno, conduce a la acumulación de mutaciones somáticas nocivas. [23]

La teoría de la senescencia celular del envejecimiento postula que el envejecimiento del organismo es una consecuencia de la acumulación de células senescentes menos útiles fisiológicamente. De acuerdo con esto, la eliminación experimental de células senescentes de ratones transgénicos progeroides [24] y no progeroides, de edad natural [25] [26] [27] condujo a una mayor resistencia contra las enfermedades asociadas al envejecimiento. Se ha demostrado que la expresión ectópica del factor de transcripción embrionario, NANOG, revierte la senescencia y restaura el potencial de proliferación y diferenciación de las células madre senescentes. [28] [29] [30] [31] [32]

En muchos organismos, existe una división celular asimétrica, p. Ej. una célula madre que se divide para producir una célula madre y una no madre. Los desechos celulares que acumulan las células no se dividen uniformemente entre las nuevas células cuando se dividen. En cambio, una mayor parte del daño se transmite a una de las células, dejando la otra célula rejuvenecida. [33] Un linaje experimenta la senescencia celular más rápido que el otro.

La selección natural puede eliminar las células dañadas y prevenir su proliferación, contrarrestando la tendencia natural de las células dañadas a acumularse. Sin embargo, algunas células mutan de forma que escapan a estos mecanismos de control. Las células cancerosas evitan la senescencia replicativa para volverse inmortales. En aproximadamente el 85% de los tumores, esta evasión de la senescencia celular es el resultado de la activación ascendente de sus genes de telomerasa. [34]

En la mayoría de las especies multicelulares, las células somáticas eventualmente experimentan senescencia replicativa y son incapaces de dividir. Esto puede evitar que las células altamente mutadas se vuelvan cancerosas. En cultivo, los fibroblastos pueden alcanzar un máximo de 50 divisiones celulares, este máximo se conoce como límite de Hayflick. [35] La senescencia replicativa es el resultado del acortamiento de los telómeros que, en última instancia, desencadena una respuesta al daño del ADN. Las células también pueden inducirse a la senescencia a través del daño del ADN en respuesta a especies reactivas de oxígeno (ROS) elevadas, activación de oncogenes y fusión célula-célula, independientemente de la longitud de los telómeros. [36]

Las células senescentes dentro de un organismo multicelular pueden purgarse por competencia entre células, pero esto aumenta el riesgo de cáncer. Esto conduce a un dilema ineludible entre dos posibilidades: la acumulación de células senescentes fisiológicamente inútiles y el cáncer, que conducen a tasas crecientes de mortalidad con la edad. [1]

Una de las primeras teorías del envejecimiento fue la Hipótesis de tasa de vida descrito por Raymond Pearl en 1928 [37] (basado en un trabajo anterior de Max Rubner), que establece que la tasa metabólica basal rápida corresponde a un período de vida máximo corto.

Si bien puede haber cierta validez en la idea de que para varios tipos de daños específicos que se detallan a continuación que son subproductos del metabolismo, en igualdad de condiciones, un metabolismo rápido puede reducir la esperanza de vida, en general esta teoría no explica adecuadamente las diferencias en vida útil dentro o entre especies. Los animales con restricción calórica procesan tantas o más calorías por gramo de masa corporal, como su ad libitum contrapartes alimentadas, pero exhiben una vida útil sustancialmente más larga. [ cita necesaria ] De manera similar, la tasa metabólica es un mal predictor de la esperanza de vida de las aves, los murciélagos y otras especies que, se presume, tienen una mortalidad reducida por depredación y, por lo tanto, han evolucionado una esperanza de vida prolongada incluso en presencia de tasas metabólicas muy altas. [38] En un análisis de 2007 se demostró que, cuando se emplean métodos estadísticos modernos para corregir los efectos del tamaño corporal y la filogenia, la tasa metabólica no se correlaciona con la longevidad en mamíferos o aves. [39] (Para una crítica de la Hipótesis de tasa de vida ver Viviendo rápido, muriendo cuando? [40] )

Con respecto a los tipos específicos de daño químico causado por el metabolismo, se sugiere que el daño a los biopolímeros de larga duración, como las proteínas estructurales o el ADN, causado por agentes químicos ubicuos en el cuerpo como el oxígeno y los azúcares, es en parte responsable del envejecimiento. . El daño puede incluir rotura de cadenas de biopolímeros, reticulación de biopolímeros o unión química de sustituyentes no naturales (haptenos) a biopolímeros. [ cita necesaria ] En condiciones aeróbicas normales, aproximadamente el 4% del oxígeno metabolizado por las mitocondrias se convierte en ión superóxido, que posteriormente se puede convertir en peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y, finalmente, otras especies reactivas, incluidos otros peróxidos y oxígeno singlete, que a su vez pueden, generar radicales libres capaces de dañar las proteínas estructurales y el ADN. [5] Ciertos iones metálicos que se encuentran en el cuerpo, como el cobre y el hierro, pueden participar en el proceso. (En la enfermedad de Wilson, un defecto hereditario que hace que el cuerpo retenga cobre, algunos de los síntomas se asemejan a la senescencia acelerada). Estos procesos denominados estrés oxidativo están relacionados con los beneficios potenciales de los antioxidantes polifenólicos de la dieta, por ejemplo en el café, [41] rojo vino y té. [42]

Los azúcares como la glucosa y la fructosa pueden reaccionar con ciertos aminoácidos como la lisina y la arginina y ciertas bases del ADN como la guanina para producir aductos de azúcar, en un proceso llamado glicación. Estos aductos pueden reorganizarse aún más para formar especies reactivas, que luego pueden reticular las proteínas estructurales o el ADN con biopolímeros u otras biomoléculas similares, como proteínas no estructurales. Las personas con diabetes, que tienen niveles elevados de azúcar en sangre, desarrollan trastornos asociados a la senescencia mucho antes que la población general, pero pueden retrasar dichos trastornos mediante un control riguroso de sus niveles de azúcar en sangre. Existe evidencia de que el daño del azúcar está relacionado con el daño oxidante en un proceso denominado glucoxidación.

Los radicales libres pueden dañar proteínas, lípidos o ADN. La glicación daña principalmente las proteínas. Las proteínas y lípidos dañados se acumulan en los lisosomas como lipofuscina. El daño químico a las proteínas estructurales puede conducir a la pérdida de la función, por ejemplo, el daño al colágeno de las paredes de los vasos sanguíneos puede provocar rigidez de la pared de los vasos y, por lo tanto, hipertensión y engrosamiento de la pared de los vasos y formación de tejido reactivo (aterosclerosis) procesos similares en el riñón puede provocar insuficiencia renal. El daño a las enzimas reduce la funcionalidad celular. La peroxidación lipídica de la membrana mitocondrial interna reduce el potencial eléctrico y la capacidad de generar energía. Probablemente no sea un accidente que casi todas las llamadas "enfermedades del envejecimiento acelerado" se deban a enzimas de reparación del ADN defectuosas. [23] [43]

Se cree que el impacto del alcohol sobre el envejecimiento puede explicarse en parte por la activación del alcohol del eje HPA, que estimula la secreción de glucocorticoides, cuya exposición prolongada produce síntomas de envejecimiento. [44]

Si diferentes individuos envejecen a diferentes ritmos, entonces la fecundidad, la mortalidad y la capacidad funcional podrían predecirse mejor con biomarcadores que con la edad cronológica. [45] [46] Sin embargo, el encanecimiento del cabello, [47] las arrugas de la piel y otros cambios comunes que se observan con el envejecimiento no son mejores indicadores de la funcionalidad futura que la edad cronológica. Los biogerontólogos han continuado sus esfuerzos para encontrar y validar biomarcadores del envejecimiento, pero el éxito hasta ahora ha sido limitado. Se han utilizado los niveles de células T de memoria CD4 y CD8 y de células T vírgenes para dar buenas predicciones de la esperanza de vida de los ratones de mediana edad. [48]

Existe interés en un reloj epigenético como biomarcador del envejecimiento, basado en su capacidad para predecir la edad cronológica humana. [49] La bioquímica sanguínea básica y el recuento celular también se pueden utilizar para predecir con precisión la edad cronológica. [50] También es posible predecir la edad cronológica humana utilizando los relojes de envejecimiento transcriptómicos. [51]

Se han identificado varios componentes genéticos del envejecimiento utilizando organismos modelo, que van desde la simple levadura en gemación Saccharomyces cerevisiae a gusanos como Caenorhabditis elegans y moscas de la frutaDrosophila melanogaster). El estudio de estos organismos ha revelado la presencia de al menos dos vías de envejecimiento conservadas.

La expresión génica está controlada de manera imperfecta y es posible que las fluctuaciones aleatorias en los niveles de expresión de muchos genes contribuyan al proceso de envejecimiento, como sugiere un estudio de dichos genes en levaduras. [52] Las células individuales, que son genéticamente idénticas, sin embargo, pueden tener respuestas sustancialmente diferentes a los estímulos externos y esperanzas de vida marcadamente diferentes, lo que indica que los factores epigenéticos desempeñan un papel importante en la expresión génica y el envejecimiento, así como en los factores genéticos.

La capacidad para reparar roturas de doble cadena del ADN disminuye con el envejecimiento en ratones [53] y humanos. [54]

Desde hace algún tiempo se conoce un conjunto de trastornos hereditarios (genéticos) raros, cada uno de los cuales se llama progeria. Las víctimas presentan síntomas que se asemejan al envejecimiento acelerado, incluida la piel arrugada. La causa del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford se informó en la revista Naturaleza en mayo de 2003. [55] Este informe sugiere que el daño al ADN, no el estrés oxidativo, es la causa de esta forma de envejecimiento acelerado.


14.10: Regeneración - Biología

Intereses de investigación:
El laboratorio desarrolla algoritmos de aprendizaje automático que integran datos de alto rendimiento (RNASeq, CLIPSeq, PIPSeq, etc.) para inferir la biogénesis y la función del ARN, seguidos de verificaciones experimentales de los mecanismos inferidos.

Palabras clave:
Aprendizaje automático, modelos gráficos probabilísticos, biología computacional, empalme de ARN, regulación postranscripcional, genómica, análisis de secuenciación de alto rendimiento.

Publicaciones Seleccionadas

Vaquero-García J., Barrera A., Gazzara, M. González-Vallinas J., Lahens N., Hogenesch J., Lynch K., Barash Y.: Una nueva visión de la complejidad y la regulación del transcriptoma a través de la lente de las variaciones de empalme local. ELife 5: e11752, febrero de 2016.

Sotillo E., Barrett D., Black K., Bagashev A., Oldridge D., Wu G., Sussman R., Lanauze C., Gazzara M, Martinez N., Ruella M., Harrington C., Chung E. , Perazzelli J., Hofmann T., Maude S., Raman P., Barrera A., Gill S., Lacey S., Melenhorst J., Allman D., Jacoby E., Fry T., Mackall C., Barash Y., Lynch K., Maris J, Grupp S., Thomas-Tikhonenko A.: La convergencia de mutaciones adquiridas y el empalme alternativo de CD19 permite la resistencia a la inmunoterapia CART-19. Cancer Discovery 5 (12): 1282-95, diciembre de 2015 Notas: Contribución: El laboratorio del Dr. Barash detectó variaciones de empalme novedosas en los pacientes RNASeq, regulador de empalme previsto utilizando los algoritmos del laboratorio. Esto llevó al resultado principal de identificar la expresión de SRFS3 como promotor del escape y la recaída de CART19.

Martínez N, Agosto L., Qiu J., Mallory M., Gazarra M., Barash Y., Fu X., Lynch K. : El empalme alternativo generalizado dependiente de JNK induce un bucle de retroalimentación positiva a través de la regulación de MKK7 mediada por CELF2 durante la activación de las células T. Genes & Development 29 (19), 2015 Notas: Contribución: El Dr. Barash dirigió el análisis amplio del genoma de la señalización JNK y la corregulación CELF2 del empalme alternativo en T-Cell.

Xiong Hui Y, Alipanahi Babak, Lee Leo J, Bretschneider Hannes, Merico Daniele, Yuen Ryan KC, Hua Yimin, Gueroussov Serge, Najafabadi Hamed S, Hughes Timothy R, Morris Quaid, Barash Yoseph, Krainer Adrian R, Jojic Nebojsa, Scherer Stephen W, Blencowe Benjamin J, Frey Brendan J: El código de empalme humano revela nuevos conocimientos sobre los determinantes genéticos de la enfermedad. Science 347 (6218): 1254806, enero de 2015 Notas: El algoritmo de predicción y la canalización de análisis se desarrollaron con la ayuda del Dr. Barash y su código.

Yoseph Barash, Jorge Vaquero-Garcia, Juan González-Vallinas, Hui Yuan Xiong, Weijun Gao, Leo J Lee y Brendan J Frey: AVISPA: una herramienta web para la predicción y análisis de empalmes alternativos. Genome Biology 14 (10), 2013 Notas: Todo el trabajo fue realizado por el laboratorio Barash. Único autor correspondiente. El proyecto se inició como un postdoctorado y el miembro del laboratorio de Frey ayudó con el conjunto de datos y el algoritmo preliminares.

Gazzara Matthew R, Vaquero-García Jorge, Lynch Kristen W, Barash Yoseph: Análisis de empalme in silico a in vivo utilizando modelos de código de empalme. Methods (San Diego, California) 67 (1): 3-12, mayo de 2014.

Barash, Y., Blencowe, B. J., Frey, B. J.: Detección basada en modelos de señales de empalme alternativas. Bioinformática 26 (12): i325-33, 2010.

Xiong, Hui Yuan, Barash, Yoseph, Frey, Brendan J.: Predicción bayesiana del empalme regulado por tejidos utilizando la secuencia de ARN y el contexto celular. Bioinformática 27 (18): 2554-2562, 2011.

Barash, Y., Wang, X.: Una vista iluminada de la biología molecular. Biología del genoma 11 (8): 307, 2010.

Barash, Y., Calarco, J. A., Gao, W., Pan, Q., Wang, X., Shai, O., Blencowe, B. J., Frey, B. J.: Descifrando el código de empalme. Nature 465 (7294): 53-9, 2010.

Aznarez, I., Barash, Y., Shai, O., He, D., Zielenski, J., Tsui, L. C., Parkinson, J., Frey, B. J., Rommens, J. M., Blencowe, B. J.: Un análisis sistemático de las secuencias intrónicas aguas abajo de los sitios de empalme de 5 '' revela un papel generalizado de los motivos ricos en U y las proteínas TIA1 / TIAL1 en la regulación de empalme alternativo. Investigación del genoma 18 (8): 1247-58, 2008 Notas: primer autor co-correspondiente.

Fagnani, M., Barash, Y., Ip, JY, Misquitta, C., Pan, Q., Saltzman, AL, Shai, O., Lee, L., Rozenhek, A., Mohammad, N., Willaime- Morawek, S., Babak, T., Zhang, W., Hughes, TR, van der Kooy, D., Frey, BJ, Blencowe, BJ: Coordinación funcional del empalme alternativo en el sistema nervioso central de los mamíferos.. Biología del genoma 8 (6): R108, 2007 Notas: primer autor co-correspondiente.

Marion, R. M., Regev, A., Segal, E., Barash, Y., Koller, D., Friedman, N., O'Shea, E. K.: Sfp1 es un regulador sensible al estrés y a los nutrientes de la expresión génica de la proteína ribosómica. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América 101 (40): 14315-22, 2004.

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Redes transcripcionales que regulan la función de las células madre musculares.

Las células madre musculares comprenden diferentes poblaciones de células madre y progenitoras que se encuentran en tejidos embrionarios y adultos. Varias redes de señalización y transcripción son responsables de la especificación y supervivencia de estas poblaciones de células y la regulación de su comportamiento durante el crecimiento y la regeneración. Las células progenitoras musculares se derivan principalmente de los somitas de embriones en desarrollo, mientras que las células satélite son las células progenitoras responsables de la mayor parte del crecimiento postnatal y la regeneración muscular adulta. En el músculo en reposo, estas células madre están inactivas, pero vuelven a entrar en el ciclo celular durante su activación, por lo que se someten a decisiones para autorrenovarse, proliferar o diferenciarse y fusionarse en miofibras multinucleadas para reparar el músculo dañado. La regulación de la actividad de las células madre musculares está bajo el control preciso de una serie de vías de señalización extrínsecas y redes transcripcionales activas que dictan su comportamiento, destino y potencial regenerativo. Aquí, revisamos las redes responsables de estos diferentes aspectos de la biología de las células madre musculares y discutimos los paralelismos prevalecientes entre los mecanismos que regulan la actividad de las células progenitoras del músculo embrionario y las células satélite adultas. Copyright © 2009 John Wiley & Sons, Inc.


Ver el vídeo: Identificando Genes Claves Para La Regeneración. HHMI BioInteractive Video (Febrero 2023).