Información

¿Cuál es el mecanismo patogénico de la lipofuscina de pigmento marrón en la atrofia muscular?

¿Cuál es el mecanismo patogénico de la lipofuscina de pigmento marrón en la atrofia muscular?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Creo que es autofagia. Degradación lisosomal. Autofagocitosis.

Ejemplo del pigmento marrón (lipofuscina) aquí:

No estoy seguro de que la autofagia sea la respuesta correcta al mecanismo "patógeno" de la atrofia.

¿Es la autofagia el mecanismo patógeno de la atrofia? O ¿Qué mecanismo patogénico está involucrado si ve lipofuscina en el portaobjetos histológico?


Respuesta simple: atrofia por autofagia.


Lipofuscina

Última actualización 02 de junio de 2021 Imagen confocal de una neurona motora espinal que muestra gránulos de lipofuscina teñidos en azul y amarillo. Micrografía que muestra un grupo de partículas de lipofuscina (flecha) en una célula nerviosa del cerebro Barra de escala de tinción azul de toluidina = 10 micrones (0.01 milímetros)

Lipofuscina es el nombre que se le da a los finos gránulos de pigmento amarillo-marrón compuestos por residuos de la digestión lisosomal que contienen lípidos. [1] [2] Se considera que es uno de los pigmentos envejecidos o "desgastados" que se encuentran en el hígado, los riñones, el músculo cardíaco, la retina, las glándulas suprarrenales, las células nerviosas y las células ganglionares. [3]


Desarrollo de membranas de ingeniería de tejidos para el cultivo y trasplante de células epiteliales pigmentarias de la retina

15.3.2 Envejecimiento del epitelio pigmentario de la retina

Las células del EPR experimentan cambios significativos relacionados con la edad con un aumento observado en la tinción de β-galactosidasa, pérdida de telómeros, daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) mitocondrial, daño del ADN nuclear, entrecruzamiento de proteínas e hidroperoxidación de lípidos, muchos de los cuales son irreversibles en tales casos posmitóticos. células (de Jong, 2006 Handa, 2007 Zarbin, 2004). Se observó que el RPE en la DMAE temprana contenía más melanolipofuscina y melanosomas que melanina pura y aumentó el número de gránulos de lipofuscina. Los melanosomas contenidos en el RPE están expuestos a una variedad de agresiones ambientales y metabólicas. Hay sugerencias de que los melanosomas humanos envejecidos son altamente fototóxicos y pueden resultar en una disfunción del EPR, mientras que los melanosomas jóvenes parecen conferir fotoprotección (Rozanowski et al., 2008). Los cambios en los melanosomas relacionados con la edad, posiblemente como resultado del daño oxidativo, incluyen desorientación dentro del EPR, disminución en el número después de los 40 años, aumento de los complejos de melanosomas con lisosomas y / o lipofuscina, pérdida de melanina que da como resultado la decoloración del color de los ojos. con la edad, y aumenta en la absorción del espectro azul de longitud de onda más corta.

La acumulación preferencial de lipofuscina en el envejecimiento del EPR dentro de la mácula es una mezcla heterogénea de productos de peroxidación lipídica no degradables. Estos productos se originan a partir de conjugados formados por el retinoide del ciclo visual en las células fotorreceptoras que se acumulan en las células del RPE debido a la incapacidad de las células del RPE para convertir todas lastrans-retinol en 11-cis-retinal. La lipofuscina RPE es un potente generador de especies reactivas de oxígeno. Se plantea la hipótesis de que tales especies, incluidos los fragmentos reactivos de lípidos y retinoides, contribuyen a los mecanismos de patogénesis de la lipofuscina del EPR (Ng et al., 2008 ).

La lipofuscina autofluoresce un color naranja amarillento debido a que su composición es una mezcla heterogénea de fluoróforos citotóxicos norte-retinilideno-norte-retiniletanolamina (A2E) y sus fotoisómeros epóxidos A2E. Hay sugerencias de un posible vínculo entre el papel de A2E & # x27 en la interferencia con el metabolismo normal de los lípidos y un retraso resultante en la degradación y acumulación de lípidos, lo que lleva a una mayor sensibilidad del RPE a la luz azul. Los cambios degenerativos del EPR anteriores conducen en última instancia a la formación de depósitos basales, drusas, apoptosis de las células del EPR, seguidas de daño secundario a la coriocapilar y la retina neurosensorial, lo que resulta en (de Jong, 2006 Handa, 2007 Zarbin, 2004).


¿Cuál es el mecanismo patogénico de la lipofuscina de pigmento marrón en la atrofia muscular? - biología

Editor invitado: Rajindar S. Sohal

Este artículo es parte de una serie de reseñas sobre "Estrés oxidativo y envejecimiento". La lista completa de artículos se puede encontrar en la página de inicio de la revista.

Ulf T. Brunk es actualmente profesor de patología en la Universidad de Linköping, Linköping, Suecia (presidente del Departamento de Patología II). Recibió su M.D. en la Universidad de Lund, Lund, Suecia, y su Ph.D. en la Universidad de Uppsala, Uppsala, Suecia. Sus principales áreas de investigación son el envejecimiento posmitótico, la apoptosis y la aterosclerosis, con especial atención a las reacciones oxidativas catalizadas por hierro intralisosómico. Ha formulado la “Teoría del Envejecimiento Celular del Eje Lisosomal-Mitocondrial”.

Alexei Terman es actualmente profesor asistente de patología experimental en la Universidad de Linköping, Linköping, Suecia. Recibió su M.D. del Instituto Médico de Kiev, Kiev, Ucrania, y su Ph.D. Licenciatura de la Universidad de Linköping, Linköping, Suecia. Su principal área de investigación es el envejecimiento posmitótico con un enfoque en la degradación autofagocitótica. Ha formulado la “Teoría del envejecimiento de la catástrofe de la basura”. Para obtener más información sobre la investigación en el Departamento de Patología de Linköping, consulte: http://huweb.hu.liu.se/inst/inr/avdelning/patologi/.


Composición y distribución de lipofuscina

LF es una mezcla compleja fluorescente compuesta de macromoléculas reticuladas altamente oxidadas (proteínas, lípidos y azúcares) con múltiples orígenes metabólicos (H & # x000F6hn et al., 2010 K & # x000F6nig et al., 2017 Rodolfo et al., 2018) . La naturaleza y estructura de los complejos LF parecen variar entre tejidos y muestran heterogeneidad temporal en la composición de proteínas oxidadas (30 & # x0201370%), lípidos (20 & # x0201350%), cationes metálicos (Fe 3 & # 43, Fe 2 & # 43, Cu 2 & # 43, Zn 2 & # 43, Al 3 & # 43, Mn 2 & # 43, Ca 2 & # 43) (2%) y residuos de azúcar (Benavides et al., 2002 Double et al., 2008).

Debido a su naturaleza polimérica y altamente reticulada, la LF no se puede degradar ni eliminar por exocitosis, por lo que se acumula dentro de los lisosomas y el citoplasma celular de las células animales postmitóticas y senescentes de larga vida. Las células proliferativas opuestas diluyen eficientemente los agregados de LF durante la división celular, mostrando una acumulación baja o nula del pigmento (Brunk y Terman, 2002 Porta, 2002 Terman y Brunk, 2005 Rodgers et al., 2009 Firlag et al., 2013). Por esta razón, los depósitos de LF son especialmente abundantes en las células nerviosas, las células del músculo cardíaco y la piel.

La fluorescencia de LF muestra una gran heterogeneidad en los espectros de emisión, lo que revela diferencias en su composición química, como resultado de su maduración en vías metabólicas específicas (Schwartsburd, 1995). En general, la emisión de fluorescencia LF presenta un espectro muy amplio que va desde 400 a 700 nm, con un máximo alrededor de 578 nm para la excitación a 364 nm (Warburton et al., 2007). Debido a sus niveles elevados dentro del tejido cerebral, la fluorescencia LF interfiere con diferentes técnicas analíticas como la microscopía inmunoconfocal. Así, se han utilizado diferentes protocolos experimentales para bloquear la autofluorescencia de LF en muestras de tejido, como tratamientos con negro de Sudán, sulfato de cobre o ácido pícrico. Sin embargo, estos métodos no permiten el estudio de LF al mismo tiempo que los marcadores de neurodegeneración, lo que impide el análisis de la contribución de LF a la patología.

Además, como LF juega un papel claro en la senescencia celular, y el interés creciente se centra en el estudio de su papel fisiopatológico potencial, se han desarrollado varios métodos para cuantificar LF en tejido cerebral. Con base en su alto contenido de lípidos, los métodos clásicos de aislamiento y cuantificación de LF emplearon protocolos de extracción con solventes orgánicos o ultracentrifugación en gradiente de densidad (Siakotos, 1974 Taubold et al., 1975 Ottis et al., 2012). Sin embargo, debido a sus propiedades fluorescentes, los métodos más recientes para la detección y cuantificación de LF se basan en el uso de microscopía de fluorescencia (Moore et al., 1995 Jung et al., 2010 Zheng et al., 2010 Jensen et al., 2016) . Siempre que LF presente un espectro de fluorescencia muy amplio, se pueden adquirir imágenes de fluorescencia de preparaciones de tejido en una amplia gama de longitudes de onda. Dependiendo de la necesidad de una autofluorescencia de LF colocalizada con otras estructuras celulares, se deben seleccionar sondas o anticuerpos que no se superpongan (Jung et al., 2010). Por ejemplo, las sondas de ADN que emiten en el rango del rojo lejano se pueden combinar con la detección de LF en los canales verde y rojo (Zheng et al., 2010). Recientemente, hemos desarrollado un método basado en el filtrado de canales de microscopía confocal para identificar y discriminar las señales de autofluorescencia de LF de las específicas, como las placas amiloides en el cerebro con EA (ver Figura 1) (Kun et al., 2018).

Figura 1. Análisis de microscopía de fluorescencia confocal de tejido cerebral con EA. Los depósitos característicos de lipofuscina perinuclear se pueden identificar claramente en el tejido cerebral por emisión autofluorescente a 510 & # x02013530 nm (A, verde) y a 570 & # x02013600 nm (B, rojo), con excitación a 488 nm y 561 nm, respectivamente. Además, las placas de beta amiloide (C, blanco) se inmunotiñeron con el anticuerpo monoclonal específico 4G8 (Covance) seguido de un anti-anticuerpo conjugado con un fluoróforo excitable a 633 nm y que emite luz de 670 a 700 nm (Invitrogen GAM-A-21052). El ADN en los dominios nucleares se identificó mediante la sonda DAPI (D, azul). En la imagen fusionada (MI), los agregados de lipofuscina (rosa-naranja) aparecen ampliamente distribuidos por todo el tejido con una colocalización incidental dentro de las placas de beta amiloide. Las imágenes representan un solo plano confocal de criosecciones de la corteza prefrontal de un paciente con EA tratado con ácido fórmico al 70% durante 10 s. Las flechas amarillas indican agregados de LF que se encuentran dentro de las placas seniles. Adaptado con permiso del capítulo 31 & # x0201C Caracterización de placas de amiloide - & # x003B2 y agregados de lipofuscina autofluorescentes en el cerebro de la enfermedad de Alzheimer & # x00027: un enfoque de microscopía confocal & # x0201D en proteínas amiloides. Métodos y protocolos, Volumen 1179 en Methods Molecular Biology Series (ISBN: 978-1-4939-7815-1) Ed. De la serie: Walker, John M. Humana Press-Springer.


Semana 1: Patología general, daño celular, muerte celular

- Respuestas físicas y químicas en los vasos sanguíneos.

- Interacción de muchos tipos de células especializadas.

- puede o no causar lesiones macroscópicas o microscópicas.

1. Atrofia: reducción de tamaño

2. Hipertrofia: aumento de tamaño

- aumento del número de células u órganos que conduce a un aumento de tamaño.

- Desorden arquitectónico o celular

- encontrado en el citoplasma de células de animales viejos.

- el tejido afectado tendrá un aspecto de color marrón verdoso a simple vista

- recolección de muestras histológicas u otras muestras de diagnóstico

- Preparación y tinción de frotis de sangre y tejidos.

- Puesta en marcha de pruebas de diagnóstico o trabajo en laboratorios de diagnóstico.

- Cumplimentación de los formularios de envío incluyendo el historial.

- análisis de fluidos corporales = citología y química

1. Examen macroscópico de los hallazgos = historial médico importante

- Cuando estos compuestos escapan, ingresan a la circulación y, a menudo, son detectables en la sangre.

- Necrosis: muerte celular descontrolada provocada por lesiones en animales vivos. (fuga de celda)

- lesiones más profundas donde falta el epitelio (ulceraciones)

- la quemadura puede mostrarse inicialmente como una marca blanca (necrosis por coagulación y deshidratación de las células epiteliales)

2. Cariorrexis = la membrana nuclear se disuelve y la cromatina se rompe en pequeños pedazos.

- licuado y la arquitectura se destruye
- & gt mieloperoxidasa en neutrófilos.

- se observa a menudo en los granulomas, ya que el principal tipo de células inflamatorias son los macrófagos.

- morfológicamente:
- & gt tejido es blanco pastoso y granular
- & gt sin arquitectura normal

- comúnmente con pancreatitis que desnaturaliza la grasa peritoneal alrededor del páncreas graso. Y trauma a la grasa subcutánea.

- Saponificación: las enzimas desnaturalizan la grasa y la convierten en una firme sustancia cerosa parecida a un jabón.

- comúnmente observado en extremidades como miembros, pezuñas, colas, puntas de las orejas.

- morfología:
- & gt gangrena seca: verde, deshidratada y marchita y puede desprenderse.
- & gt Gangrena gaseosa: las bacterias que producen gases causan enfisema (respiración corta) en el tejido que tiene una sensación crepitante crepitante.
- & gt Gangrena húmeda: las bacterias proliferan en el área de necrosis causando una putrefacción húmeda que huele mal.
- & gt Gangrena húmeda: las bacterias proliferan y la reacción del tejido vivo adyacente provoca hinchazón y supuración de líquido.

- cicatrización = sustitución de tejido por tejido conectivo fibroso. ocurre en tejidos que no cicatrizan o en aquellos que carecen de estroma.

- Erosión, ulceración, desprendimiento = el tejido necrótico se desprende del cuerpo dejando un defecto

p.ej:
- eliminación de células T autorreactivas en el desarrollo tímico para prevenir enfermedades autoinmunes.


Parece ser el producto de la oxidación de ácidos grasos insaturados y puede ser sintomático de daño de la membrana o daño a las mitocondrias y lisosomas. Además de un gran contenido de lípidos, se sabe que la lipofuscina contiene azúcares y metales, incluidos mercurio, aluminio, hierro, cobre y zinc. [2]

La acumulación de material similar a la lipofuscina puede ser el resultado de un desequilibrio entre los mecanismos de formación y eliminación: dicha acumulación puede inducirse en ratas administrando un inhibidor de proteasa (leupeptina) después de un período de tres meses, los niveles del material similar a la lipofuscina volver a la normalidad, lo que indica la acción de un mecanismo de eliminación significativo. [3] Sin embargo, este resultado es controvertido, ya que es cuestionable si el material inducido por leupeptina es verdadera lipofuscina. [4] [5] Existe evidencia de que la "lipofuscina verdadera" no es degradable in vitro [6] [7] [8] si esto se cumple en vivo durante períodos de tiempo más largos no está claro.


Etiopatogenia

Aunque la etiología y patogenia de la EP esporádica aún no se han establecido, se han implicado varios factores predisponentes y vías patogénicas. Entre los últimos se encuentran estrés oxidativo asociado con disfunción mitocondrial, 95-98 estrés proteolítico debido a la disfunción del sistema de ubiquitina-proteasoma (UPS), 99,100 y local inflamación. 101-103 Estos no son mecanismos exclusivos, de hecho, pueden reforzarse mutuamente. 104 Además, cada una de las tres vías puede conducir a la activación de la maquinaria intracelular de muerte celular programada (PCD), que se sospecha es un mecanismo final común de la pérdida de neuronas en la EP. 104

Los factores causales sospechosos en la EP incluyen ambiental toxinas, particularmente potenciadores del estrés oxidativo, 105-107 y nuclear genético defectos. La evidencia de disfunción mitocondrial en la EP aseguró que los genes mitocondriales defectuosos vinculados a la EP se buscarían con asiduidad en los pacientes con EP, pero hasta la fecha todavía no hay evidencia convincente de tal vínculo. 108,109 Por otro lado, los estudios de familias en las que la herencia de la EP sigue patrones mendelianos ya han identificado cinco genes en los que las mutaciones están asociadas con los fenotipos típicos de la EP. (Cuadro II) 110,111 .

Factores genéticos

Tres de los genes relacionados con la EP: PARQUE1, PARQUE2, yPARQUE5 - código para proteínas que se encuentran en LBs. 110,112 Dos de estos - parkin (el producto de PARK2) y UCH-L1 (el producto, de PARQUE5) - son componentes enzimáticos del UPS para el aclaramiento de proteínas intracelulares. 99 El tercero es & # x003b1-sinucleína, el producto de PARQUE1 y una proteína presináptica que, en forma fibrilar, constituye aproximadamente el 40% de un LB típico. 113 Un cuarto gen, PARK7, codifica DJ-1, una proteína vinculada a las defensas del estrés oxidativo y posibles funciones de chaperón que podrían ayudar a limitar el plegamiento incorrecto de otras proteínas y, por lo tanto, reducir el estrés proteolítico. 114 El quinto gen de la EP, NR4A2 (también conocido por el nombre de su producto, NURR1), 115-117 codifica una proteína que regula la transcripción del gen TH y cuya expresión postmitótica es fundamental para la especificación y el desarrollo de las neuronas DA del mesencéfalo. 118-121 Los defectos en este gen podrían conducir a la depleción de DA estriatal y las alteraciones motoras características de la EP, pero por supuesto, tales mutaciones por sí mismas no explican el proceso neurodegenerativo en la EP, que invariablemente se extiende mucho más allá del mesencéfalo y afecta a numerosos tipos de grupos de células no dopaminérgicas (Tabla I).

Cuadro II.

GeneLugarHerenciaComienzoPatología del LBProductoPropiedadesRol funcionalEncontrado en LB
PARQUE14q21ANUNCIOTarde& # x003b1-SinucleínaPresináptico¿Mantenimiento de vesículas?
proteína¿Plasticidad?
PARK26q25-27ArkansasTempranoNoBizcochoE3 ubiquitina ligasaPreproteolítico
ubiquitinación
PARQUE54p14ANUNCIOTardeDesconocidoUCH-L1Terminal C de ubiquitinaEliminación de ubiquitina
hidroxilasa L1para reciclar
PARQUE71p36ArkansasTempranoDesconocidoDJ-1Antioxidante?Estrés oxidativoNo
¿Chaperón molecular?¿respuesta?
NR4A22q22-23ANUNCIOTardeNoNURR1Factor de transcripcionDopaminérgicoNo
para DAT y THneurogénesis

Los florecientes datos de vinculación relacionados con estos y otros loci han reavivado el interés en la posibilidad de identificar genes de susceptibilidad potenciales 122-124 que podrían interactuar con factores ambientales de manera poligénica para producir el rango de fenotipos observados en la EP no familiar. La evidencia reciente sugiere que algunos PARQUE5 las mutaciones pueden aumentar la susceptibilidad al desarrollo de la EP de inicio tardío, 125 mientras que otras pueden disminuir la susceptibilidad 126 Hasta ahora, sin embargo, no parece que las mutaciones de un solo gen ocupen un lugar destacado en la EP esporádica. 127-130 Además, los estudios en gemelos han indicado repetidamente que los factores de heredabilidad entre los pacientes con EP de inicio tardío son mínimos o inexistentes. 131,132

Factores medioambientales

La búsqueda de factores ambientales que pudieran iniciar o mejorar el proceso neurodegenerativo en la EP se intensificó tras el descubrimiento del parkinsonismo inducido por MPTP. Dado que el estrés oxidativo había estado claramente implicado en la patogénesis del parkinsonismo inducido por MPTP, 14,133 era natural centrarse, hasta cierto punto, en oxidantes ambientales e inhibidores de la respiración mitocondrial. Los derivados de tetrahidroisoquinolina (TIQ) y & # x003b2-carbolina (& # x003b2-C), que están relacionados estructuralmente con MPTP y se encuentran de forma natural en muchos alimentos, producen daño nigroestriatal en animales de experimentación y se han detectado en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes con EP. 106,134 Al igual que con la conversión de MPTP a MPP +, hay activación metabólica de TIQ y derivados de & # x003b2-C por conversión en especies de quinolinio y & # x003b2-carbolinio, respectivamente, que son sustratos de DAT y parecen ser tóxicos para las mitocondrias. 106-134

También se han sugerido pesticidas como posibles factores causales o contribuyentes en algunos casos de EP esporádica. 105 Tanto el paraquat como la rotcnona son potentes inhibidores del complejo mitocondrial I, y ambos son potencialmente neurotóxicos. 135,136 Si bien la toxicidad neuronal del paraquat generalmente carece de especificidad, se ha demostrado que la rotenona produce un modelo excelente de EP en roedores cuando se administra de forma crónica en dosis bajas. 137 Las infusiones crónicas de rotenona producen una degeneración selectiva de las neuronas DA nigroestriatales y la formación de estructuras similares a LB positivas a la sinucleína & # x003b1, acompañadas de signos de parkinsonismo. 138,139 Aunque los estudios epidemiológicos a menudo han sugerido un vínculo entre la exposición a plaguicidas y el desarrollo de la EP, 140,141 la interpretabilidad de tales hallazgos generalmente ha estado limitada por las incertidumbres relacionadas con la identidad química, la ruta, la intensidad y la duración de las exposiciones. 106,134

Estrés oxidativo

Los signos de estrés oxidativo son abundantes en la sustancia negra de los pacientes con EP. 95 La actividad del complejo mitocondrial I está deprimida. 142 Los niveles de antioxidantes intrínsecos, como el glutatión, se reducen, 143 mientras que los productos oxidados de proteínas, lípidos y ADN aumentan significativamente. 144-147 Los niveles crecientes de estrés oxidativo pueden eventualmente conducir a la apoptosis a través de la vía PCD intrínseca (o & # x0201cmitocondrial & # x0201d) debido a la liberación citoplásmica del citocromo c, que es proapoptótico, de mitocondrias disfuncionales. 104

Factores patogénicos propios de las neuronas DA

Los factores peculiares de las neuronas DA del mesencéfalo pueden aumentar el riesgo de daño oxidativo en SNc, aunque claramente no son esenciales para el proceso neurodegenerativo, ya que afecta a la mayoría de los otros grupos de células vulnerables. La DA citosólica puede aumentar el estrés oxidativo dentro de las neuronas nigrales por varias vías. La autooxidación espontánea de DA produce especies reactivas de DA-quinona y el anión superóxido (O2& # x000b7), así como peróxido de hidrógeno (H2O2). 148 Cuando no está secuestrada en vesículas sinápticas, la DA puede formar complejos con la cisteína que inhiben el complejo mitocondrial I. 149 Activación glutamatérgica de norteLos receptores de -metil-D-aspartato (NMDA) en las neuronas SNc dan como resultado un influjo de Ca 2+ que puede activar la óxido nítrico (NO) sintasa (NOS), 149 aumentando así la disponibilidad de NO que a su vez podría combinarse con el anión superóxido para producir peroxinitrito (ONOO & # x000b7), que puede causar daño nitrativo a proteínas, lípidos y ADN. 96,150,151

En la EP, hay una acumulación progresiva de hierro intracelular en las neuronas SNc y la microglía. 152-154 No se sabe por qué ocurre esto, 153,155 pero es probable que el exceso de hierro nigral aumente el estrés oxidativo local. Por lo general, la acumulación de hierro en los tejidos va acompañada de aumentos concomitantes en los niveles locales de ferritina, que sirven para moderar el riesgo de toxicidad redox local que de otro modo estaría asociada con el aumento de hierro. Sin embargo, en la EP, no se produce el aumento esperado de la ferritina local. 155,156 El hierro es químicamente inactivo cuando se une a la ferritina como Fe 3+, mientras que el hierro libre en estado ferroso (Fe 2+) puede combinarse con H2O2 en la reacción de Fenton para producir el radical hidroxilo reactivo (OH & # x000b7). 152 Esta y otras especies reactivas de oxígeno (ROS) también se generan en el curso del metabolismo y recambio de DA. 148 Las actividades de TH y monoamino oxidasa generan H2O2. En presencia de hierro ferroso, el anión superóxido y H2O2 - dos especies de radicales libres débilmente reactivos - pueden combinarse en la reacción de Haber-Weiss para producir el radical OH & # x000b7 más reactivo, esta se cree que es la vía dominante para la producción biológica del radical OH & # x000b7. 155

La neuromelanina (NM) puede desempeñar un papel en la degeneración nigral, y posiblemente LC, pero sigue siendo incierto si ese papel es tóxico o protector. En humanos y primates no humanos, tanto las neuronas productoras de DA de SNc como las neuronas productoras de NA de LC están pigmentadas de forma oscura debido a la acumulación pericarial de NM dentro de orgánulos de doble membrana conocidos como gránulos de NM. 152,157 NM. se produce por autooxidación espontánea de DA y NA citosólicos en neuronas SNc y LC, respectivamente. 152 La vulnerabilidad selectiva de las neuronas SNc y LC tanto en el parkinsonismo inducido por la EP como por el MPTP impulsó las primeras sugerencias de que la NM podría contribuir al proceso neurodegenerativo. Estudios recientes sugieren que la NM puede tener el efecto contrario, al menos, al comienzo de la enfermedad. Por ejemplo, se observó que las neuronas DA nigrales más susceptibles a la pérdida temprana en la EP, las que se encuentran en el nivel ventral del SNc, generalmente contienen más bajo cantidades de NM que sus contrapartes menos vulnerables en el nivel dorsal. 16 Los estudios bioquímicos han demostrado que a medida que el NM se sintetiza y se acumula intracelularmente durante la vida de una neurona SNc, parece ser capaz de unirse e inactivar iones metálicos con actividad redox (en particular Fe 2+), quinonas intrínsecamente generadas y ROS, 152,158 y toxinas ambientales como el paraquat. 157

Si bien los niveles de hierro de SNc todavía son relativamente bajos al principio del curso de la EP, la NM contiene una preponderancia de sitios de unión de hierro de alta afinidad que podrían oxidar el Fe 2+ activo redox y quelar el Fe 3+ inactivo resultante, reduciendo así el potencial de Estrés oxidativo. 157 Más tarde, a medida que la PD progresa y las concentraciones citosólicas de Fe 2+ aumentan debido a la acumulación continua de hierro intracelular, los sitios de unión de hierro de alta afinidad de NM podrían saturarse, dejando solo los sitios de baja afinidad para unirse al Fe 2+ activo redox, que ellos prescindir de oxidarlo a la forma férrica inactiva. El Fe 2+ unido a 152 NM permanecería libre para catalizar la producción de radicales OH & # x000b7 a través de la reacción de Fenton. 134,152,157

Estrés proteolítico

Un segundo mecanismo implicado en la patogénesis de la EP es el estrés proteolítico resultante de la disfunción del UPS de la degradación de proteínas no lisosomales. 99 El UPS es una vía esencial para la degradación y eliminación de proteínas intracelulares mal plegadas o dañadas. Varias líneas de evidencia convergentes sugieren que la agregación de proteínas relacionada con el estrés proteolítico podría ser un factor agravante o contribuyente importante en la neurodegeneración de la EP.

LB, el sine qua nons de la EP, son inclusiones proteináceas, cuyo componente principal es la a-sinucleína fibrilar. 159,160 Se desconoce la función normal de la & # x003b1-sinucleína como proteína presináptica, pero puede estar implicada en el mantenimiento o la plasticidad sináptica. 161,162 Aproximadamente la mitad de la & # x003b1-sinucleína dentro de una terminal presináptica permanece desplegada, como proteína citosólica capaz de unirse a las vesículas sinápticas, el resto se concentra cerca de las vesículas sinápticas donde se une a las membranas plasmáticas en una forma predominantemente & # x003b1-helicoidal. 148 Estas y otras propiedades han llevado a sugerir que la & # x003b1-sinucleína juega un papel en el mantenimiento y reciclaje de las vesículas sinápticas. 162 A medida que aumentan las concentraciones de citosólica & # x003b1-sinucleína, puede empezar a tener efectos adversos. Puede aumentar la demanda del UPS para la degradación y eliminación de proteínas, mejorando así el estrés proteolítico. 163 En su forma nativa, la & # x003b1-sinucleína puede unirse y, por tanto, secuestrar una proteína antiapoptótica importante, 14-3-3, comprometiendo así una posible protección contra la activación de la maquinaria de la PCD. 148 En concentraciones elevadas, la & # x003b1-sinucleína forma & # x003b2 hojas plegadas, conocidas como protofibrillas, que pueden ser citotóxicas. 164 Las protofibrillas pueden aumentar la permeabilidad de las vesículas sinápticas, provocando una fuga de DA hacia el citoplasma, lo que aumenta el estrés oxidativo. 164,165 Mediante un proceso de siembra, las protofibrillas pueden formar fibrillas no tóxicas de & # x003b1-sinucleína, que son los componentes principales de los LB. 166

Los LB también contienen cantidades menores de varias proteínas relacionadas con el UPS. Estos incluyen los siguientes: (i) ubiquitina, el péptido con el que se marcan las proteínas dañadas en preparación para la degradación por el proteasoma 26S (ii) fragmentos del proteasoma 26S (iii) la ubiquitina ligasa parkina E3, que ayuda en la ubiquinación preproteolítica y ( iv) ubiquitina C-terminal hidroxilasa L1 (UCH-L1), que elimina la ubiquitina para reciclarla después de la degradación proteasomal. 111,148 Esta evidencia de un papel del estrés proteolítico en la patogénesis de la EP esporádica se ve reforzada por el hecho de que las mutaciones en los genes que codifican a-sinucleína, parkina y UCH-L1 están asociadas con algunas formas de EP familiar. 111,167

El estrés oxidativo puede exacerbar el estrés proteolítico al aumentar las cantidades de proteínas oxidadas y nitradas que deben ser eliminadas por el UPS. Las DA-quinonas producidas por autooxidación espontánea de DA pueden formar enlaces covalentes con & # x003b1-sinucleína, lo que también contribuye al estrés proteolítico. 148,168 La unión de DA-quinona también podría interferir con el papel putativo de la & # x003b1-sinucleina en el mantenimiento y reciclaje de las vesículas sinápticas, 148,149 lo que a su vez podría resultar en un aumento de los niveles de DA citosólico no secuestrado, aumentando así el estrés oxidativo.

Inflamación

La inflamación local es fácilmente evidente en los sitios de pérdida de neuronas tanto en el parkinsonismo inducido por la EP como por el MPTP. 103,169,170 La mayoría de las células inflamatorias en estos sitios son microglia activada, aunque también se observa una menor cantidad de astrocitos reactivos. 103,170,171 Si bien se sospecha que los astrocitos desempeñan un papel protector general en la EP mediante mecanismos como el secuestro y metabolización de DA, la eliminación de ROS mediada por glutatión y la producción del factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF), la microglía, se cree que facilitan el proceso neurodegenerativo en la EP. 149,155,172 La acumulación y activación microglial ocurre en sitios donde las neuronas eventualmente mueren y se pierden, como SNc. NUEVO MÉJICO. se sabe que es proinflamatorio cuando se libera al entorno extracelular, como ocurre, por supuesto, cuando las neuronas nigrales cargadas de NM sucumben finalmente al proceso neurodegenerativo. 149,155,172 La infiltración microglial en regiones de pérdida de neuronas podría, por tanto, representar simplemente una respuesta secundaria a la presencia de neuronas muertas y moribundas. 149,155 Sin embargo, los estudios experimentales en modelos animales inducidos por toxinas sugieren que dicha inflamación también juega un papel causal en el proceso neurodegenerativo, ya que muestran que la muerte de las neuronas SNc puede evitarse mediante el tratamiento con agentes antiinflamatorios. 103

La microglía activada parece ser la principal fuente de aumento de los niveles de NOS inducible (iNOS) en parkinsonian nigra. 104 La inducción de iNOS se asocia con aumentos sostenidos en la producción local de NO. 173 El NO puede difundirse fácilmente a través de las membranas celulares para ingresar a las neuronas SNc cercanas, donde podría combinarse con el anión superóxido producido localmente para producir peroxinitrito, lo que exacerba el daño inducido por la nitración en los lípidos intracelulares, las proteínas y el ADN en las neuronas nigrales. 151,174

La microglía activada también produce citocinas capaces de amplificar la respuesta inflamatoria local activando aún más microglía en las proximidades. 175 Varios de estos, incluido el factor de necrosis tumoral & # x003b1 (TNF - & # x003b1), se han identificado en tejido nigral de pacientes con EP. 175,176 Al unirse al receptor de TNF 1 en la superficie de las neuronas SNc cercanas, 176 TNF derivado de la microglía - & # x003b1 podría activar la familia de receptores de TNF & # x0201c dominio de muerte & # x0201d y, por lo tanto, desencadenar el receptor extrínseco (o & # x0201c & # x0201d) de la muerte & # x0201d). Vía PCD que va desde la caspasa 8 del iniciador hasta las caspasas del verdugo y la muerte celular. 104 El tejido nigral post mórtem en pacientes con EP se caracteriza por actividades elevadas de caspasc 177 y otros indicadores de PCD. 178-181

Implicaciones de la patogenia para la terapia neuroprotectora

La comprensión actual de la patogenia de la EP implica que las terapias neuroprotectoras apropiadas destinadas a reducir el estrés oxidativo o proteolítico, bloquear los supuestos efectos tóxicos de la activación microglial o promover el crecimiento y la reparación neuronal, deberían ser efectivas para prevenir, ralentizar o revertir tanto el estrés subyacente. proceso neurodegenerativo y la progresión natural de la enfermedad. Dichas terapias podrían incluir antioxidantes, agentes antiinflamatorios, infusiones de factores de crecimiento neuronal y procedimientos de trasplante neuronal, así como posibles terapias génicas e intervenciones farmacológicas dirigidas a la mejora de la eliminación de proteínas intracelulares o la supresión de las vías de la PCD. Hasta la fecha, estos enfoques han tenido poco éxito en la consecución de los resultados previstos. Todavía no tenemos terapias neuroprotectoras o restauradoras comprobadas que prevengan, retrasen o reviertan la neurodegeneración o la progresión de la EP, a pesar de los esfuerzos concertados para desarrollar tales medidas durante las últimas dos décadas. 182,183 Por lo tanto, sigue siendo incierto si alguno de los mecanismos patogénicos propuestos hasta la fecha tiene un papel principal en el inicio de la enfermedad, aunque parece probable que todos, cuando estén presentes, puedan contribuir a la progresión de la enfermedad. Esto sugiere que los modelos actuales de patogénesis de la EP siguen siendo incompletos. Tal es el caso especialmente de aquellos factores predisponentes que pueden ser selectivos para las neuronas DA nigrales. Los roles del hierro y NM, y los efectos tóxicos del metabolismo de la DA en las neuronas SNc, no explican la patología similar en otros grupos celulares como el complejo dorsal glosofaríngeo-vago o la columna intermediolateral de la médula espinal.

Various experimental strategies - including pharmacological and gene-based therapies aimed at reducing oxidative or proteolytic stress or inflammation or reversing defective neurogenesis - do protect against genetic or toxin-induced parkinsonism in certain animal models. 184 Such protection, however, often requires that the therapy has been in place at or before the time of toxic exposure or expression of toxic alleles. This may account in part for the lack of effective neuroprotective strategics in human PD, as these can only be tested in subjects if they already have the disease. 182,185 Nonetheless, until we are able to intervene directly in the neurodegenerative process by blocking one or more of the implicated pathogenic pathways, the causative role of these mechanisms in human disease will remain uncertain.


Cell Injury, Aging, and Death

Disease and injury are increasingly being understood as cellular and genetic phenomena. Although pathophysiologic processes are often presented in terms of systemic effects and manifestations, ultimately it is the cells that make up the systems that are affected. Even complex multisystem disorders such as cancer ultimately are the result of alterations in cell function. As the mysterious mechanisms of diseases are understood on the cellular and molecular levels, more specific methods of diagnosis, treatment, and prevention can be developed. This chapter presents the general characteristics of cellular injury, adaptation, aging, and death that underlie the discussions of systemic pathophysiologic processes presented in later chapters of this text.

Cells are confronted by many challenges to their integrity and survival and have efficient mechanisms for coping with an altered cellular environment. Cells respond to environmental changes or injury in three general ways: (1) when the change is mild or short-lived, the cell may withstand the assault and completely return to normal. This is called a reversible cell injury. (2) The cell may adapt to a persistent but sublethal injury by changing its structure or function. Generally, adaptation also is reversible. (3) Cell death may occur if the injury is too severe or prolonged. Cell death is irreversible and may occur by two different processes termed necrosis and apoptosis. Necrosis is cell death caused by external injury, whereas apoptosis is triggered by intracellular signaling cascades that result in cell suicide. Necrosis is considered to be a pathologic process associated with significant tissue damage, whereas apoptosis may be a normal physiologic process in some instances and pathologic in others.

Reversible Cell Injury

Regardless of the cause, reversible injuries and the early stages of irreversible injuries often result in cellular swelling and the accumulation of excess substances within the cell. These changes reflect the cell’s inability to perform normal metabolic functions owing to insufficient cellular energy in the form of adenosine triphosphate (ATP) or dysfunction of associated metabolic enzymes. Once the acute stress or injury has been removed, by definition of a reversible injury, the cell returns to its preinjury state.

Hydropic Swelling

Cellular swelling attributable to accumulation of water, or hydropic swelling, is the first manifestation of most forms of reversible cell injury. 1 Hydropic swelling results from malfunction of the sodium-potassium (Na + -K + ) pumps that normally maintain ionic equilibrium of the cell. Failure of the Na + -K + pump results in accumulation of sodium ions within the cell, creating an osmotic gradient for water entry. Because Na + -K + pump function is dependent on the presence of cellular ATP, any injury that results in insufficient energy production also will result in hydropic swelling (Figure 4-1). Hydropic swelling is characterized by a large, pale cytoplasm, dilated endoplasmic reticulum, and swollen mitochondria. With severe hydropic swelling, the endoplasmic reticulum may rupture and form large water-filled vacuoles. Generalized swelling in the cells of a particular organ will cause the organ to increase in size and weight. Organ enlargement is indicated by the suffix -megaly (e.g., splenomegaly denotes an enlarged spleen, hepatomegaly denotes an enlarged liver).

Intracellular Accumulations

Excess accumulations of substances in cells may result in cellular injury because the substances are toxic or provoke an immune response, or merely because they occupy space needed for cellular functions. In some cases, accumulations do not in themselves appear to be injurious but rather are indicators of cell injury. Intracellular accumulations may be categorized as (1) excessive amounts of normal intracellular substances such as fat, (2) accumulation of abnormal substances produced by the cell because of faulty metabolism or synthesis, and (3) accumulation of pigments and particles that the cell is unable to degrade (Figure 4-2).

Normal intracellular substances that tend to accumulate in injured cells include lipids, carbohydrates, glycogen, and proteins. Faulty metabolism of these substances within the cell results in excessive intracellular storage. In some cases, the enzymes required for breaking down a particular substance are absent or abnormal as a result of a genetic defect. In other cases, altered metabolism may be due to excessive intake, toxins, or other disease processes.

A common site of intracellular lipid accumulation is the liver, where many fats are normally stored, metabolized, and synthesized. Fatty liver is often associated with excessive intake of alcohol. 2 Mechanisms whereby alcohol causes fatty liver remain unclear, but it is thought to result from direct toxic effects as well as the preferential metabolism of alcohol instead of lipid (see Chapter 38 for a discussion of fatty liver). Lipids may also contribute to atherosclerotic diseases and accumulate in blood vessels, kidney, heart, and other organs. Fat-filled cells tend to compress cellular components to one side and cause the tissue to appear yellowish and greasy (Figure 4-3). In several genetic disorders, the enzymes needed to metabolize lipids are impaired these include Tay-Sachs disease and Gaucher disease, in which lipids accumulate in neurologic tissue.

Glycosaminoglycans (mucopolysaccharides) are large carbohydrate complexes that normally compose the extracellular matrix of connective tissues. Connective tissue cells secrete most of the glycosaminoglycan into the extracellular space, but a small portion remains inside the cell and is normally degraded by lysosomal enzymes. The mucopolysaccharidoses are a group of genetic diseases in which the enzymatic degradation of these molecules is impaired and they collect within the cell. Mental disabilities and connective tissue disorders are common findings.

Like other disorders of accumulation, excessive glycogen storage can be the result of inborn errors of metabolism, but a common cause is diabetes mellitus. 1 Diabetes mellitus is associated with impaired cellular uptake of glucose, which results in high serum and urine glucose levels. Cells of the renal tubules reabsorb the excess filtered glucose and store it intracellularly as glycogen. The renal tubule cells also are a common site for abnormal accumulations of proteins. Normally, very little protein escapes the bloodstream into the urine. However, with certain disorders, renal glomerular capillaries become leaky and allow proteins to pass through them. Renal tubule cells recapture some of the escaped proteins through endocytosis, resulting in abnormal accumulation.

Cellular stress may lead to accumulation and aggregation of denatured proteins. The abnormally folded intracellular proteins may cause serious cell dysfunction and death if they are allowed to persist in the cell. A family of stress proteins (also called chaperone or heat-shock proteins) is responsible for binding and refolding aberrant proteins back into their correct three-dimensional forms (Figure 4-4). If the chaperones are unsuccessful in correcting the defect, the abnormal proteins form complexes with another protein called ubiquitin . Ubiquitin targets the abnormal proteins to enter a proteosome complex, where they are digested into fragments that are less injurious to cells (see Figure 4-4). In some cases, the accumulated substances are not metabolized by normal intracellular enzymes. In diabetes, for instance, high serum glucose levels result in excessive glucose uptake by neuronal cells because they do not require insulin for glucose uptake. 3 (Diabetes mellitus is discussed in Chapter 41.)

Finally, a variety of pigments and inorganic particles may be present in cells. Some pigment accumulations are normal, such as the accumulation of melanin in tanned skin, whereas others signify pathophysiologic processes. Pigments may be produced by the body (endogenous) or may be introduced from outside sources (exogenous). In addition to melanin, the iron-containing substances hemosiderin and bilirubin are endogenous pigments that, when present in excessive amounts, indicate disease processes. Hemosiderin and bilirubin are derived from hemoglobin. Excessive amounts may indicate abnormal breakdown of hemoglobin-containing red blood cells (RBCs), prolonged administration of iron, and the presence of hepatobiliary disorders. Inorganic particles that may accumulate include calcium, tar, and mineral dusts such as coal, silica, iron, lead, and silver. Mineral dusts generally are inhaled and accumulate in lung tissue (Figure 4-5). Inhaled dusts cause chronic inflammatory reactions in the lung, which generally result in destruction of pulmonary alveoli and capillaries and the formation of scar tissue. Over many years, the lung may become stiff and difficult to expand because of extensive scarring (see Chapter 23).

Deposits of calcium salts occur in conditions of altered calcium intake, excretion, or metabolism. Impaired renal excretion of phosphate may result in the formation of calcium phosphate salts that are deposited in the tissues of the eye, heart, and blood vessels. Calcification of the heart valves may cause obstruction to blood flow through the heart or interfere with valve closing. Calcification of blood vessels may result in narrowing of vessels and insufficient blood flow to distal tissues. Dead and dying tissues often become calcified (filled with calcium salts) and appear as dense areas on x-ray films. For example, lung damage resulting from tuberculosis often is apparent as calcified areas, called tubercles.

With the exception of inorganic particles, the intracellular accumulations generally are reversible if the causative factors are removed.

Cellular Adaptation

The cellular response to persistent, sublethal stress reflects the cell’s efforts to adapt. Cellular stress may be due to an increased functional demand or a reversible cellular injury. Although the term adaptation implies a change for the better, in some instances an adaptive change may not be beneficial. The common adaptive responses are atrophy (decreased cell size), hypertrophy (increased cell size), hyperplasia (increased cell number), metaplasia (conversion of one cell type to another), and dysplasia (disorderly growth) (Figure 4-6). Each of these changes is potentially reversible when the cellular stress is relieved.

Atrophy

Atrophy occurs when cells shrink and reduce their differentiated functions in response to a variety of normal and injurious factors. The general causes of atrophy may be summarized as (1) disuse, (2) denervation, (3) ischemia, (4) nutrient starvation, (5) interruption of endocrine signals, (6) and persistent cell injury. Apparently, atrophy represents an effort by the cell to minimize its energy and nutrient consumption by decreasing the number of intracellular organelles and other structures.

A common form of atrophy is the result of a reduction in functional demand, sometimes called disuse atrophy. For example, immobilization by bed rest or casting of an extremity results in shrinkage of skeletal muscle cells. On resumption of activity, the tissue resumes its normal size. Denervation of skeletal muscle results in a similar decrease in muscle size caused by loss of nervous stimulation. Inadequate blood supply to a tissue is known as ischemia. If the blood supply is totally interrupted, the cells will die, but chronic sublethal ischemia usually results in cell atrophy. The heart, brain, kidneys, and lower leg are common sites of ischemia. Atrophic changes in the lower leg attributable to ischemia include thin skin, muscle wasting, and hair loss. Atrophy also is a consequence of chronic nutrient starvation, whether the result of poor intake, absorption, or distribution to the tissues. Many glandular tissues throughout the body depend on growth-stimulating (trophic) signals to maintain size and function. For example, the adrenal cortex, thyroid, and gonads are maintained by trophic hormones from the pituitary gland and will atrophy in their absence. Atrophy that results from persistent cell injury is most commonly related to chronic inflammation and infection.

The biochemical pathways that result in cellular atrophy are imperfectly known however, two pathways for protein degradation have been implicated. The first is the previously mentioned ubiquitin-proteosome system, which degrades targeted proteins into small fragments (see Figure 4-4). The second involves the lysosomes that may fuse with intracellular structures leading to hydrolytic degradation of the components. Certain substances apparently are resistant to degradation and remain in the lysosomal vesicles of atrophied cells. For example, lipofuscin is an age-related pigment that accumulates in residual vesicles in atrophied cells, giving them a yellow-brown appearance.

Hipertrofia

Hypertrophy is an increase in cell mass accompanied by an augmented functional capacity. Cells hypertrophy in response to increased physiologic or pathophysiologic demands. Cellular enlargement results primarily from a net increase in cellular protein content. 4 Like the other adaptive responses, hypertrophy subsides when the increased demand is removed however, the cell may not entirely return to normal because of persistent changes in connective tissue structures. Organ enlargement may be a result of both an increase in cell size (hypertrophy) and an increase in cell number (hyperplasia). For example, an increase in skeletal muscle mass and strength in response to repeated exercise is primarily the result of hypertrophy of individual muscle cells, although some increase in cell number is also possible because muscle stem cells (satellite cells) are able to divide. Physiologic hypertrophy occurs in response to a variety of trophic hormones in sex organs—the breast and uterus, for example. Certain pathophysiologic conditions may place undue stress on some tissues, causing them to hypertrophy. Liver enlargement in response to bodily toxins and cardiac muscle enlargement in response to high blood pressure (Figure 4-7) represent hyperplastic and hypertrophic adaptations to pathologic conditions. Hypertrophic adaptation is particularly important for cells, such as differentiated muscle cells, that are unable to undergo mitotic division.

Hiperplasia

Cells that are capable of mitotic division generally increase their functional capacity by increasing the number of cells (hyperplasia) as well as by hypertrophy. Hyperplasia usually results from increased physiologic demands or hormonal stimulation. Persistent cell injury also may lead to hyperplasia. Examples of demand-induced hyperplasia include an increase in RBC number in response to high altitude and liver enlargement in response to drug detoxification. Trophic hormones induce hyperplasia in their target tissues. Estrogen, for example, leads to an increase in the number of endometrial and uterine stromal cells. Dysregulation of hormones or growth factors can result in pathologic hyperplasia, such as that which occurs in thyroid or prostate enlargement.

Chronic irritation of epithelial cells often results in hyperplasia. Calluses and corns, for example, result from chronic frictional injury to the skin. The epithelium of the bladder commonly becomes hyperplastic in response to the chronic inflammation of cystitis.

Metaplasia

Metaplasia is the replacement of one differentiated cell type with another. This most often occurs as an adaptation to persistent injury, with the replacement cell type better able to tolerate the injurious stimulation. 1 Metaplasia is fully reversible when the injurious stimulus is removed. Metaplasia often involves the replacement of glandular epithelium with squamous epithelium. Chronic irritation of the bronchial mucosa by cigarette smoke, for example, leads to the conversion of ciliated columnar epithelium to stratified squamous epithelium. Metaplastic cells generally remain well differentiated and of the same tissue type, although cancerous transformations can occur. Some cancers of the lung, cervix, stomach, and bladder appear to derive from areas of metaplastic epithelium.

Dysplasia

Dysplasia refers to the disorganized appearance of cells because of abnormal variations in size, shape, and arrangement. Dysplasia occurs most frequently in hyperplastic squamous epithelium, but it may also be seen in the mucosa of the intestine. Dysplasia probably represents an adaptive effort gone astray. Dysplastic cells have significant potential to transform into cancerous cells and are usually regarded as pre neoplastic lesions. (See Chapter 7 for a discussion of cancer.) Dysplasia that is severe and involves the entire thickness of the epithelium is called carcinoma in situ. Mild forms of dysplasia may be reversible if the inciting cause is removed.

Irreversible Cell Injury

Pathologic cellular death occurs when an injury is too severe or prolonged to allow cellular adaptation or repair. Two different processes may contribute to cell death in response to injury: necrosis and apoptosis. Necrosis usually occurs as a consequence of ischemia or toxic injury and is characterized by cell rupture, spilling of contents into the extracellular fluid, and inflammation. Apoptosis (from a Greek word meaning falling off, as in leaves from a tree) occurs in response to injury that does not directly kill the cell but triggers intracellular cascades that activate a cellular suicide response. Apoptotic cells generally do not rupture and are ingested by neighboring cells with minimal disruption of the tissue and without inflammation. Apoptosis is not always a pathologic process and occurs as a necessity of development and tissue remodeling.

Necrosis

Necrotic cells demonstrate typical morphologic changes, including a shrunken (pyknotic) nucleus that is subsequently degraded (karyolysis), a swollen cell volume, dispersed ribosomes, and disrupted plasma and organelle membranes (Figure 4-8). The disruption of the permeability barrier of the plasma membrane appears to be a critical event in the death of the cell. 5

Localized injury or death of tissue is generally reflected in the entire system as the body attempts to remove dead cells and works to compensate for loss of tissue function. Several manifestations indicate that the system is responding to cellular injury and death. A general inflammatory response is often present, with general malaise, fever, increased heart rate, increased white blood cell (WBC) count, and loss of appetite. With the death of necrotic cells, intracellular contents are released and often find their way into the bloodstream. The presence of specific cellular enzymes in the blood is used as an indicator of the location and extent of cellular death. For example, an elevated serum amylase level indicates pancreatic damage, and an elevated creatine kinase (MB isoenzyme) or cardiac troponin level indicates myocardial damage. The location of pain caused by tissue destruction may also aid in the diagnosis of cellular death.

Four different types of tissue necrosis have been described: coagulative, liquefactive, fat, and caseous (Figure 4-9). They differ primarily in the type of tissue affected. Coagulative necrosis is the most common. Manifestations of coagulative necrosis are the same, regardless of the cause of cell death. In general, the steps leading to coagulative necrosis may be summarized as follows: (1) ischemic cellular injury, leading to (2) loss of the plasma membrane’s ability to maintain electrochemical gradients, which results in (3) an influx of calcium ions and mitochondrial dysfunction, and (4) degradation of plasma membranes and nuclear structures (Figure 4-10). The area of coagulative necrosis is composed of denatured proteins and is relatively solid. The coagulated area is then slowly dissolved by proteolytic enzymes and the general tissue architecture is preserved for a relatively long time (weeks). This is in contrast to liquefactive necrosis.


FIGURE 4-9 The four primary types of tissue necrosis. A, Coagulative B, liquefactive C, fat D, caseous. ( A, From Crowley L: Introduction to human disease, ed 4, Sudbury, MA, 1996, Jones and Bartlett, www.jbpub.com. Reprinted with permission. B-D, From Kumar V et al: Robbins and Cotran pathologic basis of disease, ed 8, Philadelphia, 2010, Saunders, pp 16-17.)

Other uses

Lipofuscin quantification is used for age determination in various crustaceans such as lobsters and spiny lobsters. [16] [17] Since these animals lack bony parts, they cannot be aged in the same way as bony fish, in which annual increments in the ear-bones or otoliths are commonly used. Age determination of fish and shellfish is a fundamental step in generating basic biological data such as growth curves, and is needed for many stock assessment methods. Several studies have indicated that quantifying the amount of lipofuscin present in the eye-stalks of various crustaceans can give an index of their age. This method has not yet been widely applied in fisheries management mainly due to problems in relating lipofuscin levels in wild-caught animals with accumulation curves derived from aquarium-reared animals.


Ver el vídeo: 08 Período patogénico, patogénesis o patogenia (Diciembre 2022).